唑來膦酸治療老年患者高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的臨床效果及其對骨代謝標(biāo)志物的影響

李季趙方趙維彪宋飛李毅

遼寧省金秋醫(yī)院骨科，遼寧 沈陽 110016

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。根據(jù)2003年至2006年全國流行病學(xué)調(diào)查顯示我國50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥約有6 944萬，約有2億1千萬人存在低骨量[2]。因此有效地開展老年骨質(zhì)疏松癥患者治療非常重要。唑來膦酸(zoledronic acid)是第三代雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物，可以特異地與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過程，從而改善骨代謝[3]。唑來膦酸是目前抗骨質(zhì)疏松藥理活性最強(qiáng)的藥物[4]，已在多個(gè)國家獲準(zhǔn)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。目前針對唑來膦酸的研究對象多為絕經(jīng)后女性，但在實(shí)際臨床中老年骨質(zhì)疏松癥患者并非都是低轉(zhuǎn)換型，其中高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥是否適合應(yīng)用唑來膦酸治療，臨床療效如何，目前相關(guān)的研究并不多。因此，本研究收集老年高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者66例，觀察唑來膦酸治療后患者骨密度改善情況，比較治療后各時(shí)期骨代謝標(biāo)志物的變化，分析唑來膦酸治療的臨床效果及其對骨代謝標(biāo)志物的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2018年1月遼寧省金秋醫(yī)院收治的老年骨質(zhì)疏松癥住院治療患者66例，其中應(yīng)用唑來膦酸治療，同時(shí)口服骨化三醇及鈣劑治療者32例，僅口服骨化三醇及鈣劑治療者34例，所有患者均獲得完整隨訪。本臨床試驗(yàn)研究的實(shí)施得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，告知并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的原發(fā)性骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>65歲，有明確的骨質(zhì)疏松病史，臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松性骨痛；③確診為原發(fā)性高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥；④此前未用過唑來膦酸。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②雙膦酸鹽類藥物過敏者；③低鈣血癥患者；④嚴(yán)重腎功不全患者(肌酐清除率<35 mL/min)；⑤患者不能配合完成評估。

1.2 研究方法

1.2.1材料：唑來膦酸注射液，商品名為密固達(dá)[北京諾華制藥有限公司，規(guī)格100 mL：5 mg(以唑來膦酸無水物計(jì))]；碳酸鈣D3片，商品名為鈣爾奇[惠氏制藥有限公司，規(guī)格：每片含主要成份碳酸鈣1.5 g(相當(dāng)于鈣600 mg)，維生素D3， 125 IU)；骨化三醇膠丸，商品名為羅蓋全(上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格0.25 μg/粒)。骨密度測定：由法國MEDILINK公司生產(chǎn)Osteocore型雙能X線骨密度儀(精度<1%，質(zhì)控變異系數(shù)為0.65)，檢測入選者的腰椎正位(L1、L2、L3、L4和L1-4)、左股骨頸和髖部骨密度(g/cm2)。骨代謝標(biāo)志物試劑盒為德國羅氏診斷公司提供。

1.2.2方法：治療組給予唑來膦酸注射液5 mg靜脈滴注治療，滴注時(shí)間不得少于30 min，使用前給予0.9 %氯化鈉注射液500 mL靜脈輸液。應(yīng)用后給予0.9 %氯化鈉注射液250 mL靜脈輸；布洛芬成人1粒/次，日一次口服2天。治療組及對照組均給予碳酸鈣D3片1片/次，日一次口服；骨化三醇膠丸，1粒/次，日一次口服。分別測定兩組患者治療前和治療后12個(gè)月的腰椎(L1-L4)和髖部骨密度。分別測定兩組治療前和治療后3、6、12個(gè)月的VAS評分。測定并記錄治療前和治療后3、6、12個(gè)月的骨代謝標(biāo)志物PINP和β -CTX，并進(jìn)行比較。觀察唑來膦酸治療后的藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察及評價(jià)指標(biāo)

1.3.1骨密度測定：分別測定兩組治療前和治療后12個(gè)月的腰椎(L1-L4)和髖部的骨密度值，并進(jìn)行分析。

1.3.2VAS評分：用“0～10分”代表不同的疼痛程度，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛程度越強(qiáng)。分別測定兩組治療前后VAS評分。

1.3.3骨代謝標(biāo)志物檢測：測定并記錄治療前和治療后3、6、12個(gè)月的PINP和β -CTX，并進(jìn)行比較。

1.3.4觀察唑來膦酸治療后的藥物不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、關(guān)節(jié)痛、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況及持續(xù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療前基本情況比較

入選患者中女性60人，男性6人，年齡65～88歲，平均年齡(69.5±9.8)歲。根據(jù)治療情況分為治療組(A組)32例，女性29人，男性3人，年齡68～84歲，平均年齡(68.7±9.1)歲。給予靜脈應(yīng)用唑來膦酸5 mg/次，同時(shí)口服骨化三醇及鈣劑治療；對照組(B組)34例，女性31人，男性3人，年齡65～88歲，平均年齡(69.3±8.4)歲。僅口服骨化三醇及鈣劑治療。治療前兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、腰椎及雙髖部骨密度均值、VAS評分等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組治療前基本情況比較，見表1。

表1 兩組患者治療前基本情況比較Table 1 Comparison of the two groups for the basic

2.2 兩組患者治療前后骨密度指標(biāo)比較

治療12個(gè)月后，A組內(nèi)治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，腰椎(L1-4)和髖部BMD均明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)B組各部位骨密度與A組比較，升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表 2 兩組治療前后骨密度值的比較Table 2 Comparison of BMD before and after treatment between the two

2.3 兩組VAS疼痛指數(shù)評分比較

治療后，A組內(nèi)治療后與治療前比較，VAS評分明顯降低(P<0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)VAS評分與B組比較，A組VAS評分下降明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組VAS比較Table 3 Comparison of VAS in the two

2.4 兩組治療前后骨代謝標(biāo)志物水平的比較

與治療前比較，治療后A組骨代謝標(biāo)志物PINP和β -CTX水平均明顯下降(P<0.05)。與B組比較，治療后A組PINP和β-CTX水平下降值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組骨代謝標(biāo)志物的比較Table 4 Comparison of bone metabolism markers between the two groups

2.5 應(yīng)用唑來膦酸治療后不良反應(yīng)情況

治療中，應(yīng)用唑來膦酸治療后出現(xiàn)5例發(fā)熱(15.6%)，2例流感樣癥狀(6.25%)，給予口服布洛芬對癥治療，癥狀2～3 d均完全緩解。

3 討論

隨著人口老齡化加劇，原發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率逐年增高。其中老年性骨質(zhì)疏松患者的骨代謝常被認(rèn)為是呈低轉(zhuǎn)換型[5]，但相關(guān)研究表明高齡老年骨質(zhì)疏松患者骨代謝并非都表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)換。金挺美等[6]的研究認(rèn)為，老年骨質(zhì)疏松癥患者中血清CTX的值處于0.14～1.16 ng/mL，既有低轉(zhuǎn)換型者，也有高轉(zhuǎn)換型者。本研究中所選的研究對象在治療前均對骨代謝標(biāo)志物PINP和β -CTX水平進(jìn)行測定，均為高轉(zhuǎn)換型，主要分析唑來膦酸在這類人群中的治療效果。

雙膦酸鹽類藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的抑制骨吸收類藥物，在第三代該類藥物中，代表藥物是唑來膦酸[7]，它通過抑制破骨細(xì)胞，從而改善骨重建，提高骨密度，降低腰椎及髖部骨折的發(fā)生率[8]。本研究中，治療組中無論是與治療前相比，還是與對照組比較，骨密度值均明顯增加，同時(shí)VAS評分明顯降低，說明唑來膦酸既可以有效地提高骨密度，又可以有效緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量。

骨密度是評估骨質(zhì)疏松治療的重要指標(biāo)，但骨密度的改變往往較緩慢，而骨代謝標(biāo)志物的改變卻會(huì)相對出現(xiàn)較早[9]。在骨代謝標(biāo)志物中，PINP 是一種反映骨形成的標(biāo)志物。PINP是I型原膠分子的N末端肽鏈[10]，是特異性I型膠原物質(zhì)沉積的指標(biāo)，體現(xiàn)了骨形成的水平，是敏感性較高的骨轉(zhuǎn)化代謝標(biāo)志物[11]。CTX是I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，相關(guān)專家共識[12]指出CTX可以預(yù)測骨轉(zhuǎn)換的活躍程度，是臨床評估骨轉(zhuǎn)換相關(guān)代謝疾病的重要參考指標(biāo)。其中β-CTX是含有I型膠原分子間交聯(lián)物的重要區(qū)段[13]，是反映骨吸收敏感性較高的標(biāo)志物[14]。本研究中，應(yīng)用唑來膦酸治療3個(gè)月后，β-CTX與PINP均明顯下降，治療后12個(gè)月時(shí)β-CTX與PINP均維持較低水平，這一結(jié)果與Lou[15]的研究結(jié)果一致。3個(gè)月后β-CTX水平下降明顯，說明唑來膦酸抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)化作用較快。同時(shí)在治療12個(gè)月后β-CTX水平仍能維持較低水平，說明唑來膦酸有效抑制破骨細(xì)胞活性的作用比較穩(wěn)定[16]。

唑來膦酸治療后會(huì)有發(fā)熱、骨痛等不良反應(yīng)[17]。本研究中均為首次應(yīng)用唑來膦酸，出現(xiàn)5例發(fā)熱(15.6 %)，2例流感樣癥狀(6.25 %)，給予口服非甾體類藥物對癥治療，癥狀在2～3 d均完全緩解。所有患者均完成了治療，說明唑來膦酸治療具有良好的安全性和耐受性[18]。

綜上所述，唑來膦酸可以用于治療老年患者骨質(zhì)疏松癥，能夠顯著改善患者的骨密度，有效緩解疼痛癥狀，改善骨代謝標(biāo)志物水平，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣使用。