作用于TMEM16A通道的小分子調(diào)節(jié)劑

李曉凡 那文靜 楊璇

摘 要：TMEM16A編碼的鈣激活的氯離子通道廣泛分布在各個(gè)腺體，聽(tīng)覺(jué)和光感受器以及肌肉組織中，并且在上皮分泌，嗅覺(jué)和感覺(jué)信號(hào)的傳導(dǎo)以及肌原纖維的舒張等方面起著重要作用[1-3] 。它的功能障礙可導(dǎo)致多種疾病，諸如高血壓、囊性纖維化、哮喘、胃腸蠕動(dòng)障礙、癌癥等[4]。值得注意的是TMEM16A在許多癌癥中都過(guò)表達(dá)，包括前列腺癌，乳腺癌，胃腸道間質(zhì)瘤，頭頸鱗狀細(xì)胞癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤癌，并參與細(xì)胞癌變的許多方面[5-7]。據(jù)報(bào)道，TMEM16A的藥理或遺傳上調(diào)顯著抑制了癌細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)移和侵襲[4， 8， 9]。在針對(duì)TMEM16A的藥物開(kāi)發(fā)中，尋找有效的TMEM16A調(diào)節(jié)劑是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。目前，發(fā)現(xiàn)一些小分子在調(diào)節(jié)TMEM16A中是有效的且具有選擇性的，他們的IC50從nM到μM不等。TMEM16A調(diào)節(jié)劑仍處于藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段，這些調(diào)節(jié)劑的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功效的多樣性使其成為研究針對(duì)TMEM16A的藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)有吸引力且必不可少的問(wèn)題。本文總結(jié)了TMEM16A通道的9種抑制劑如表1.1，并予以綜述，希望對(duì)以后的相關(guān)研究提供幫助。

關(guān)鍵詞：離子通道;TMEM16A;小分子抑制劑;IC50

1、丁香酚（Eugenol）

Eugenol是丁香油的主要成分，屬于天然產(chǎn)物，分子式為C10H12O2。2012年，加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)和生理學(xué)系的Yao等人的研究發(fā)現(xiàn)，Eugenol可以很好的抑制TMEM16A的氯電流。實(shí)驗(yàn)證明，Eugenol可作用于Cajal間質(zhì)細(xì)胞中的TMEM16A通道，顯著抑制了小鼠回腸段的腸收縮。[10]

2、脫氫穿心蓮內(nèi)酯（DP）

DP是中藥穿心蓮丁素的主要成分，屬于天然產(chǎn)物，它具有抗炎解熱作用。臨床用于呼吸道及腸道感染性疾病，有較好療效。分子式為C20H28O4。2015年，吉林省重大人類(lèi)疾病分子和化學(xué)遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的Sui等人將DP鑒定為T(mén)MEM16A通道的抑制劑，該抑制劑可以影響由TMEM16A擴(kuò)增的SW620細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。膜片鉗試驗(yàn)表明，DP對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了人TMEM16A的Fisher大鼠甲狀腺（FRT）細(xì)胞和過(guò)表達(dá)TMEM16A的SW620細(xì)胞中的氯電流有明顯抑制。[11]

3、氟滅酸（FFA）

FFA屬于人工合成物質(zhì)，分子式為C13H9F3N2O2。2015年，河北省教育部神經(jīng)血管生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、河北省新藥藥理毒理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的Liu等人研究了FFA對(duì)TMEM16A的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)它是TMEM16A通道的有效抑制劑。[12]

4、9-菲酚（9-Phenanthrol）

9-Phenanthrol屬于人工合成物質(zhì)，分子式為C14H10O。2015年，田納西大學(xué)健康科學(xué)中心的Burris等人作出了9-Phenanthrol可能是TMEM16A通道阻斷劑的假設(shè)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)表明，9-Phenanthrol可降低動(dòng)脈肌細(xì)胞TMEM16A氯電流。細(xì)胞貼片實(shí)驗(yàn)記錄表明9-Phenanthrol可減少單個(gè)rTMEM16A通道的打開(kāi)概率和平均打開(kāi)時(shí)間，并增加平均關(guān)閉時(shí)間。[13]

5、尼氟酸（NFA）

NFA屬于人工合成物質(zhì)，分子式為C13H9F3N2O2。FFA對(duì)于TMEM16A的調(diào)節(jié)作用在多篇文獻(xiàn)有記載，研究發(fā)現(xiàn)FFA對(duì)TMEM16A具有較高的選擇性，同時(shí)起效濃度也較高，是TMEM16A的一種抑制劑。[12]

6、2-（4-氯-2-甲基苯氧基）-N-[（2-甲氧基苯基）亞甲基氨基]-乙酰胺（Ani9）

2016年，韓國(guó)延世大學(xué)延世藥學(xué)院的Seo等人對(duì)54 400個(gè)合成小分子進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了TMEM16A的有效抑制劑Ani9，電生理實(shí)驗(yàn)表明Ani9可以很低的濃度完全抑制TMEM16A的氯電流。Ani9屬于人工合成物質(zhì)，分子式為C17H17ClN2O3。[14]

7、T16Ainh-A01

2011年，加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)系的Namkung等人在約110 000種化合物中發(fā)現(xiàn)了TMEM16A最有效的抑制劑T16Ainh-A01。由于此分子發(fā)現(xiàn)較早，在當(dāng)時(shí)是特異性最好IC50也比較低的最佳的藥物，所以它獲得了自己的專(zhuān)有名字：T16Ainh-A01。實(shí)驗(yàn)表明，T16Ainh-A01對(duì)TMEM16A的抑制主要表現(xiàn)在它會(huì)阻斷被激動(dòng)劑激活的TMEM16A的初始氯電流。T16Ainh-A01屬于人工合成物質(zhì)，分子式為C19H20N4O3S2。[15]

8、N-[（4-甲氧基）-2-萘基]-5-硝基鄰氨基苯甲酸（MONNA）

2013年，來(lái)自韓國(guó)腦科學(xué)研究所、神經(jīng)科學(xué)中心和功能連接組學(xué)中心、美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系等機(jī)構(gòu)的多名專(zhuān)家合成了一種鄰氨基苯甲酸衍生物N-[（4-甲氧基）-2-萘基]-5-硝基鄰氨基苯甲酸（MONNA），并在實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)其為T(mén)MEM16A的強(qiáng)效且具有選擇性的抑制劑。MONNA的分子式為C18H14N2O5。[16]

9、2-酰氨基環(huán)烷基噻吩-3-羧酸芳基酰胺類(lèi)10bm（AACTs-10bm）

2-酰氨基環(huán)烷基噻吩-3-羧酸芳基酰胺類(lèi)10bm（AACTs-10bm）屬于人工合成物質(zhì)，分子式為C18H17BrF2N2O2S。它是由來(lái)自美國(guó)舊金山州立大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系、加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)生理學(xué)系的多位專(zhuān)家合成的TMEM16A抑制劑，起效濃度達(dá)到nM級(jí)。[17]

10、展望

TMEM16A通道是一種受胞內(nèi)鈣離子和膜電位雙重調(diào)控激活的氯離子通道，它廣泛分布在各類(lèi)腺體、聽(tīng)覺(jué)和光感受器與肌肉組織中，具有重要的生理功能，與多種疾病密切相關(guān)。目前，有關(guān)TMEM16A通道的藥物調(diào)節(jié)機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)。該通道有多種調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)劑與TMEM16A通道的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

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