血尿酸與骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)性

吳玉懷劉建平趙麗娟

玉溪市人民醫(yī)院，云南 玉溪 653100

據(jù)統(tǒng)計60歲以上女性和男性骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為25%和10%[1-3]，由此可見，隨著老年人比率的增加，骨質(zhì)疏松導致的社會和經(jīng)濟負擔不斷升高，已成為全球性問題。骨質(zhì)疏松是一種退行性疾病，發(fā)病機制至今仍不清楚，但有研究[4-5]提示氧化應(yīng)激可改變骨微結(jié)構(gòu)及骨代謝，進而誘導骨質(zhì)疏松；同時，氧化應(yīng)激的代謝產(chǎn)生活性氧(ROS)、超氧化物也影響骨代謝，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)亦會損傷細胞膜、抑制成骨細胞分化，提高破骨細胞活性[6]。

尿酸是人體嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，一直以來人們認為血尿酸水平升高是代謝性疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、痛風、高血壓的風險因素，影響預后結(jié)局[7-8]。然而，人體細胞外抗氧化能力約50%由尿酸產(chǎn)生[9]，近年來尿酸的強抗氧化性成為研究熱點，大量研究[10-11]提示高尿酸血癥具有保護退行性疾病及高氧化應(yīng)激疾病的作用，如急性缺血性腦卒中、帕金森、亨廷頓病等疾病。雖有研究[12-14]認為尿酸可以降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率，但也有學者[15]認為兩者間并無統(tǒng)計學意義，因此血尿酸是否具有保護骨質(zhì)疏松性骨折的作用仍存在較大爭議。本研究中筆者將通過系統(tǒng)、綜合性檢索文獻，探討骨質(zhì)疏松性骨折與尿酸之間潛在的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料

通過PubMed數(shù)據(jù)庫、Cochrane Collaboration數(shù)據(jù)庫、中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和Sino Med數(shù)據(jù)庫進行檢索，自各個數(shù)據(jù)庫建庫至2019年1月為文獻檢索時間。外文檢索入口詞包括：urate, UA, uric acid, ammonium acid urate, broken bones or fractures, osteoporosis；中文檢索入口詞包括：尿酸，尿酸鹽，UA，骨折，骨質(zhì)疏松。檢索方案經(jīng)過咨詢圖書情報人員制定，并閱讀相關(guān)專業(yè)雜志、追溯其參考文獻。納入標準：⑴研究人群進行了血尿酸測定；⑵根據(jù)血液尿酸含量分為高尿酸和對照組；⑶對骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風險進行研究；⑷有HR(OR)值或可通過文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)換。排除標準：(1)沒有列出骨折發(fā)生風險HR值；(2)對骨折發(fā)生風險沒有進行分組；(3)相同研究的不同文獻選擇數(shù)據(jù)最全的納入，剔除其余文獻。

表1 納入文獻基本情況及評分Table 1 Basic situation and score of included literatures

1.2 方法

1.2.1質(zhì)量評價:使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa)評價納入文獻的治療，根據(jù)評分將文獻分為低質(zhì)量(<7分)和高質(zhì)量(≥7分)文獻。

1.2.2數(shù)據(jù)提取:納入文獻相關(guān)數(shù)據(jù)提取主要通過兩位研究者獨立完成，提取信息包括：作者、發(fā)表時間、例數(shù)、年齡、隨訪、性別、HR等，如遇到提取數(shù)據(jù)不相同時，請第三位研究者介入，分析不一致的來源，最終確定納入數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用Stata13軟件對納入的結(jié)局指標進行合并，骨折發(fā)生相對危險度及可信區(qū)間(HR、95%CI)合并時，如果異質(zhì)性分析中P≥0.1，I2≤50%，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行合并，反之采用隨機效應(yīng)模型。文獻的發(fā)表偏倚和異質(zhì)性分別通過觀察法和統(tǒng)計推斷法，采用漏斗圖法、Egg法、敏感性分析等。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選

通過制定的檢索式對各個數(shù)據(jù)庫進行檢索，顯示有325篇相關(guān)文獻。檢索人員對文獻摘要和題名進行初篩，剔除286篇，39篇文獻高度相關(guān)，將文獻下載后進行全文閱讀，4篇是綜述，28篇無相關(guān)數(shù)據(jù)，最終納入文獻7篇(見圖1)。

圖1 血尿酸與骨質(zhì)疏松性骨折文獻納入流程Fig.1 Flow chart of the literatures incorporation of blood uric acid and osteoporotic fractures

2.2 納入研究的質(zhì)量評價和臨床特征

本次研究通過篩選，有7項研究符合，含30 855例研究對象，有3個研究僅包含男性，4個研究為男性和女性；2個研究為橫斷面研究，5個研究為隊列研究且隨訪，6個研究樣本量超過1 000例；研究均為2010年后，經(jīng)Newcastle-Ottawa量表評分5個研究>7分。

2.3 高尿酸血癥與骨質(zhì)疏松性骨折關(guān)系

通過Meta進行異質(zhì)性分析中Q=8.30，P=0.339，I2=15.6%，提示異質(zhì)性小，因此使用固定效應(yīng)模型。對納入研究進行數(shù)據(jù)合并，高尿酸水平患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風險下降(HR=0.88，95%CI值為0.83～0.93,P<0.001)，見圖2。

圖2 血尿酸與骨質(zhì)疏松性骨折森林圖Fig.2 The forest map of serum uric acid and osteoporotic fracture

2.4 發(fā)表偏倚

使用漏斗圖觀測法進行判斷，漏斗圖成對稱分布，提示無發(fā)表偏倚。通過Egger回歸進行量化分析，回歸分析常數(shù)項的95%CI包含0(P=0.612)(見圖3、圖4)，也提示無發(fā)表偏倚。

圖3 漏斗圖Fig.3 Funnel chart

圖4 Egger回歸圖Fig.4 Egger regression diagram

本研究進行了敏感性分析，將納入的研究逐一剔除，剩余研究結(jié)果無明顯改變，提示研究結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

尿酸在體內(nèi)具有較強的抗氧化作用，對很多的氧化應(yīng)激性疾病有益，但對于骨質(zhì)疏松性骨折的影響一直以來存在較大的爭議。有學者[12-14]認為高尿酸血癥可減少老年人骨質(zhì)疏松進程，從而降低骨折發(fā)生風險，但也有研究[15]認為不同血尿酸人群骨折發(fā)生風險無統(tǒng)計學意義。因此血尿酸升高的老年患者是否需要迅速降低尿酸濃度，成為循證診療中的難題之一。本文通過系統(tǒng)性文獻檢索，納入期刊數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的血尿酸與骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折文獻，對數(shù)據(jù)進行合并(HR=0.88，95%CI值為0.83～0.93,P<0.001)，提示血尿酸具有保護骨質(zhì)疏松性骨折的作用。

骨質(zhì)疏松性骨折及血尿酸的抗骨折發(fā)生機制主要包括以下兩方面：骨折發(fā)生的分子機制： (1)骨質(zhì)疏松是老年患者骨折的主要原因，而氧化應(yīng)激是骨質(zhì)疏松重要因素，氧化應(yīng)激產(chǎn)物可直接損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA大分子，從而導致骨代謝失衡，抑制骨細胞的分化，提高破骨細胞的活性[4,5]；(2)細胞中氧自由基可通過泛素蛋白連接酶(MAFbx/atrogin-1)和肌肉環(huán)指蛋白-1 (MuRF1)促進纖維蛋白水解，導致肌肉萎縮肌力下降，肌源性細胞因子調(diào)節(jié)骨代謝下降[21-22]；(3)衰老細胞中活性氧簇不斷升高，誘導叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O細胞核的活化，干擾Wnt/β-catenin信號通路，達到抑制成骨細胞增殖的目的[23-24]；血尿酸作為強抗氧化劑，抗骨折發(fā)生機制包括：(1)尿酸可以與金屬離子螯合，清除超氧化物等活性氧化物，進而減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物對細胞的直接損傷[9,25-26]；(2)尿酸也可結(jié)合氧自由基，從而減少泛素蛋白連接酶(MAFbx/atrogin-1)、肌肉環(huán)指蛋白-1 (MuRF1)水解纖維蛋白，肌源性細胞因子可通過旁分泌和內(nèi)分泌通路調(diào)節(jié)骨代謝，從而間接提高成骨細胞分化與估量[27]；(3)有研究[6]顯示尿酸可降低活性氧簇及丙二醛的含量，抑制破骨細胞活性，誘導成骨細胞分化； (4)高血尿酸可激活抗氧化酶活性，減少氧化應(yīng)激損傷，使骨代謝達到平衡[28-29]。

本研究分析結(jié)果表明，高血尿酸水平患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風險下降，高尿酸主要通過氧化應(yīng)激作用影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。最近的研究也支持這個分析結(jié)論，Yan等[30]研究表明血尿酸濃度較低可能與骨密度低、臨床骨折發(fā)生率高有關(guān)，且骨折患者血尿酸水平較無骨折患者低，提示高血尿酸是一個重要的保護因子；此外，2016年Veronese等[31]研究顯示較高的血尿酸水平對骨折和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨質(zhì)流失具有保護作用；再者Dalbeth、Dennison等[32-33]研究發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪和別嘌呤醇藥物能夠通過降低血尿酸濃度，進而使骨密度降低，最終導致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率升高。上述研究在樣本量和方法學上存在一定的局限性，此次研究全面搜集中外文獻，增加樣本量，最終共納入6篇高質(zhì)量文獻，分析結(jié)果(I2=15.6%，P=0.339)表明高血尿酸可降低骨質(zhì)疏松性骨折的風險，且未見任何發(fā)表偏移。當然，此次研究結(jié)果可能受患者基礎(chǔ)疾病、性別、種族及地區(qū)等因素的影響，今后將針對這些影響因素進一步研究，以期明確高血尿酸與骨質(zhì)疏松性骨折的關(guān)系。通過本次薈萃分析，筆者認為高尿酸血癥可通過其氧化應(yīng)激作用于成骨細胞轉(zhuǎn)化的分子機制，提高成骨細胞的數(shù)量，從而增加骨密度，使骨質(zhì)疏松性骨折的風險顯著降低。

本研究存在的局限性：(1)文獻納入的患者有部分進行了抗骨質(zhì)疏松藥物治療，治療可能導致患者間不均衡；(2)高尿酸血癥患者腎功能損傷相對較重，這可能也是混雜因素；(3)尿酸是痛風的風險因素，痛風又是骨質(zhì)疏松的風險因素，很多文獻并沒有對這一因素進行分析。因此，本研究的局限性可能會產(chǎn)生偏倚，但由于樣本量的擴增，且納入研究的設(shè)計較嚴謹、差異性小，所以檢驗效能得到了提升。

綜上所述，高尿酸血癥可降低骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的發(fā)生風險，臨床醫(yī)生在降低老年人血尿酸時需慎重考慮。