耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌院內(nèi)肺炎的易感因素研究

王黎一，李 紅，安雯婷，曹旭華，史利克

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染控制處，河北 石家莊 050000；2.華北石油管理局總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 滄州 061000；3. 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院科研處，河北 石家莊 050000； 4.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050000)

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,KP)廣泛定植于住院患者的口咽部和胃腸道等黏膜表面[1]，易進(jìn)入其他組織，引發(fā)多部位感染的機(jī)會致病菌，屬于腸桿菌，是醫(yī)院感染最常見的病原菌之一[2]。全球每年大約有70萬人死于多重耐藥感染[3]。近年來隨著臨床對碳青霉烯類(carbapenem,CA)應(yīng)用的增加，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP)在全球范圍內(nèi)顯著增長[4]。這增加了臨床診斷和治療的難度，延長了住院時(shí)間，導(dǎo)致病死率顯著升高[5]。由于治療方案有限，耐碳青霉烯類腸桿菌引發(fā)感染的病死率為44%～70%[6]。2015—2017年我院CRKP數(shù)據(jù)高于國內(nèi)同期CHINET數(shù)據(jù)及同等規(guī)模醫(yī)院水平，并在個(gè)別病區(qū)暴發(fā)流行[7]。河北地區(qū)的下呼吸道感染與季節(jié)更替有關(guān)，本研究采用1∶1個(gè)體匹配病例對照研究，分析季節(jié)更替對CRKP引起的院內(nèi)肺炎的影響，通過篩選引發(fā)的易感因素，明確風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)，以期為后期開展有效針對性的消毒措施，為降低成年患者CRKP引起的院內(nèi)肺炎的發(fā)生率提供理論支持，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機(jī)抽取2018年1—12月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院本部感染CRKP引起的院內(nèi)肺炎的成年住院患者，剔除分離的重復(fù)菌株和耐藥性不確定的菌株，再排除11株未成年患者的標(biāo)本，共收集85例患者為病例組，男性54例，女性31例，年齡26～85歲；以性別、年齡±2歲作為匹配因素，1∶1個(gè)體匹配病例對照研究，篩選同期發(fā)生院內(nèi)肺炎，但是由對碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌(carbapenem-sensitiveKlebsiellapneumoniae,CSKP)引起的成年患者85例作為對照組，男性54例，女性31例，年齡24～86歲。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 采用1∶1個(gè)體匹配病例對照研究，回顧性收集病例臨床資料。通過電子病歷、一般檢驗(yàn)和杏林醫(yī)院感染實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)軟件采集人口學(xué)特征、臨床資料、病原菌耐藥情況?；颊甙l(fā)生院內(nèi)肺炎前的暴露臨床資料主要包括：性別、年齡、住院次數(shù)、住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間、導(dǎo)尿管留置時(shí)間、中心靜脈置管時(shí)間、是否入住外科、是否入住ICU、單聯(lián)非CA抗生素使用時(shí)間、兩種非CA抗生素使用時(shí)間、三種非CA抗生素使用時(shí)間、連續(xù)發(fā)熱時(shí)間和感染季節(jié)。診斷標(biāo)準(zhǔn)院內(nèi)肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部2001年頒布《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]。

1.2.1院內(nèi)肺炎分類 分為兩類：≤4 d為早期，>4 d為晚期[9]。

1.2.2多重耐藥菌 是指對下列五類抗菌藥物中至少三類抗菌藥物耐藥的菌株，包括：抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑(包括哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林舒巴坦)、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物[10]。

1.2.3細(xì)菌鑒定及藥物敏感試驗(yàn) 使用Vitek2-compact全自動細(xì)菌鑒定藥物敏感儀(法國生物梅里埃公司)對標(biāo)本進(jìn)行菌種鑒定、分離，K-B法測試頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、美羅培南的敏感性，紙片均為英國OXOID公司產(chǎn)品。藥物敏感試驗(yàn)和結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)均按臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會2014版選藥規(guī)則判讀標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控[11]。在前期研究中發(fā)現(xiàn)[12]，冬春季是肺炎患者對CA類藥物發(fā)生耐藥的高發(fā)季節(jié)，故在本次探討易感因素時(shí)，將季節(jié)因素分為冬季感染和非冬季感染。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用配對χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素采用二項(xiàng)分類Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 本次共調(diào)查確診KP感染的院內(nèi)肺炎成年患者275例，其中CRKP患者85例，檢出率為30.91%。病例組感染前導(dǎo)尿管留置時(shí)間、感染前中心靜脈導(dǎo)管留置時(shí)間和感染前兩種非碳青霉烯類抗生素使用時(shí)間均明顯高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較 (n=85)

2.2成年患者的科室分布 CRKP組患者(病例組)主要分布在麻醉ICU病房，占32.94%，CSKP組患者(對照組)主要分布在神經(jīng)外科，占28.24%，科室分布見表2。

表2 患者的科室分布 (n=85,例數(shù)，%)

2.3成年患者發(fā)生CRKP引起的院內(nèi)肺炎易感因素單因素分析 采用1∶1匹配病例對照，經(jīng)過性別、年齡±2歲匹配后，單因素分析結(jié)果顯示：病例組冬季感染、呼吸機(jī)使用時(shí)間≥4 d、導(dǎo)尿管留置時(shí)間≥4 d、中心靜脈置管時(shí)間≥4 d、雙聯(lián)非CA抗生素使用時(shí)間≥4 d占比高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 院內(nèi)肺炎易感因素 (n=85,例數(shù)，%)

2.4成年患者發(fā)生CRKP引起的院內(nèi)肺炎易感因素二項(xiàng)分類Logistic回歸分析 采用向前：LR法(條件參數(shù)估計(jì)的前進(jìn)法)二項(xiàng)分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，冬季感染、呼吸機(jī)使用時(shí)間≥4 d、導(dǎo)尿管留置時(shí)間≥4 d和中心靜脈置管時(shí)間≥4 d為發(fā)生CRKP院內(nèi)肺炎的獨(dú)立易感因素(均P<0.05)。見表4，5。

表4 Logistic回歸變量含義及賦值說明

2.5耐藥性 85株CRKP對氨芐西林舒巴坦、哌拉西林、頭孢他啶、頭孢呋辛舒巴坦、頭孢呋辛、亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林、頭孢唑啉的耐藥率均為100.000%；對阿米卡星和復(fù)方新諾明敏感性較好(耐藥率均<60.0%)；對替加環(huán)素敏感性最好(耐藥率均為0.00%)。85株CSKP對氨芐西林和頭孢唑啉的耐藥率均>90.0%；對頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦和替加環(huán)素的敏感性較好(耐藥率均<10.0%)；對亞胺培南、比阿培南、頭孢替坦和阿米卡星的敏感性最好(耐藥率均為0.00%)，見表 6。

表6 CRKP和CSKP對抗菌藥物的耐藥情況 (株數(shù))

3 討 論

醫(yī)院感染是指住院患者在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染，但不包括入院前已開始或入院時(shí)已存在的感染[8]。下呼吸道感染是世界范圍內(nèi)最常見的醫(yī)院獲得性感染[13]，KP是世界范圍內(nèi)引起院內(nèi)肺炎主要病原菌，已對全球范圍的公共衛(wèi)生構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，其防控形勢極其嚴(yán)峻[14]。找到合適的預(yù)防與控制措施的落實(shí)對院感防控至關(guān)重要。CRKP引起的感染病死率可達(dá)23%～75%[15]，故本研究以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌引起的院內(nèi)肺炎(nosocomial pneumonia caused by carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP-NP)患者為研究對象。

醫(yī)院是多重耐藥菌產(chǎn)生和傳播的主要場所，在很多院內(nèi)感染部位和感染科室中多重耐藥檢出率>70%[16]，因此如何控制多重耐藥的產(chǎn)生和發(fā)展尤為重要[17]。本研究通過1∶1匹配病例對照研究探討CRKP-NP的易感因素，將感染季節(jié)納入研究，從而確定有效防控因素，為廣大臨床研究提供新思路，為感染管理質(zhì)量控制工作中如何防控CRKP提供指導(dǎo)方向。

研究表明，KP對碳青霉烯類藥物的主要耐藥機(jī)制：①膜孔蛋白丟失；②外派機(jī)制活躍；③碳青霉烯酶(主要為KPC-2型碳青霉烯酶以及金屬β-內(nèi)酰胺酶)的產(chǎn)生，為最主要原因[18-19]。2014—2017年CHINET數(shù)據(jù)顯示該菌每年的分離率亦呈穩(wěn)步上升趨勢，在我國主要三甲醫(yī)院居第二位[20-22]，主要在重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)外科和呼吸內(nèi)科等科室流行[23]，本研究結(jié)果與之相同，提示其感染對象多以病情嚴(yán)重、免疫力下和抗感染能力下降的患者為主。說明感染肺炎克雷伯菌引起的院內(nèi)肺炎(nosocomial pneumonia caused byKlebsiellapneumoniae,KP-NP)并非呼吸系統(tǒng)疾病所特有，非呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率更高、危害更大，臨床醫(yī)生容易忽略，在工作中應(yīng)加以重視。

KP是一種在人體及環(huán)境中大量存在腸桿菌科細(xì)菌，當(dāng)人體抵抗力降低時(shí)可以致病[24]。環(huán)境因素對細(xì)菌生長有一定影響[25]。但鮮有文獻(xiàn)將環(huán)境因素作為影響CRKP的易感因素進(jìn)行研究。故將感染季節(jié)作為易感因素納入本研究。Walsh等[26]在2011年的研究報(bào)道，腸桿菌科細(xì)菌的耐藥基因在30 ℃具有最佳的轉(zhuǎn)化效率。KP能夠在病房環(huán)境中長久定植生存，病房環(huán)境是KP感染的重要傳播途徑[13]，石家莊四季更替，病房冬季有暖氣，保持溫度30 ℃左右，有利于細(xì)菌耐藥基因的有效轉(zhuǎn)化，故本研究發(fā)現(xiàn)冬季是CRKP高發(fā)季節(jié)。因本研究為單中心研究，且細(xì)菌耐藥性存在地域性差異，以期今后更多多中心數(shù)合作的大數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究。

呼吸機(jī)通氣會破壞患者的氣道黏膜完整性、增高氣道 pH 值、減少IgA，從而細(xì)菌更容易侵入肺內(nèi)發(fā)生感染，增加多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]，與本研究結(jié)果相同。故應(yīng)加大規(guī)范呼吸機(jī)使用的檢查力度和檢查頻率。督促臨床大夫嚴(yán)格遵循呼吸機(jī)使用指征，嚴(yán)格評價(jià)呼吸機(jī)撤機(jī)指征，在病情允許情況下，盡量減少呼吸機(jī)使用時(shí)間，患者的呼吸機(jī)管路應(yīng)定期更換，若有污染及時(shí)更換，并按規(guī)范正確定時(shí)對呼吸機(jī)進(jìn)行清洗消毒，及時(shí)應(yīng)對呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

正常情況下，泌尿系統(tǒng)和血液系統(tǒng)是一個(gè)無菌的環(huán)境，留置導(dǎo)尿管和中心靜脈插管作為一項(xiàng)侵入性操作，對尿道環(huán)境和血管環(huán)境造成持續(xù)破壞，并且與致病菌的逆行性感染直接相關(guān)[27]。隨著導(dǎo)尿管留置時(shí)間和中心靜脈插管時(shí)間的延長，生物膜形成的風(fēng)險(xiǎn)會越來越高，隨著生物膜的形成，常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)困難，對抗菌藥物敏感性降低，在操作過程中容易傳播到周圍環(huán)境中，從而間接感染呼吸系統(tǒng)，本研究結(jié)果與之相符。故在患者一般情況允許的前提下，盡早拔除無需留置的導(dǎo)尿管和中心靜脈插管。

針對上述感染高發(fā)季節(jié)(冬季)和高?；颊?呼吸機(jī)使、導(dǎo)尿管留置或中心靜脈置管時(shí)間≥4 d)，在臨床工作中應(yīng)做好以下六個(gè)方面，簡稱“兩個(gè)衛(wèi)生、兩個(gè)檢測、兩個(gè)隔離”：一是要嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生，重視手衛(wèi)生的宣教活動，加深廣大醫(yī)務(wù)人員特別是護(hù)理人員和家屬對正確洗手和洗手時(shí)機(jī)的認(rèn)識；二是出現(xiàn)多重耐藥菌感染暴發(fā)或疑似暴發(fā)時(shí)，要增加清潔、消毒頻次(可由每天改為每班)，尤其針對掛有接觸隔離標(biāo)識的多重耐藥菌感染患者做好終末消毒；三是要做好患者的主動檢測，多重耐藥感染或定植患者應(yīng)隔離至連續(xù)3個(gè)標(biāo)本(每次間隔>24 h)細(xì)菌培養(yǎng)陰性或一周末進(jìn)行抗菌藥物治療連續(xù)兩個(gè)標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)為陰性方可解除隔離；四是要做好環(huán)境檢測，特別是出現(xiàn)多重耐藥菌感染暴發(fā)或疑似暴發(fā)時(shí)，應(yīng)及時(shí)對醫(yī)務(wù)人員和患者頻繁接觸的物體表面(如心電監(jiān)護(hù)儀、呼吸機(jī)等醫(yī)療器械的面板表面、聽診器、患者窗欄桿和床頭桌、門把手等)進(jìn)行環(huán)境檢測；五是要切實(shí)做好接觸隔離，提高醫(yī)務(wù)人員特別是護(hù)理人員對多重耐藥感染預(yù)防和隔離知識的掌握程度；六是做好患者隔離，首選單間隔離，其次可以盡量將同種同源患者聚集在同一病房，再次可以將多重耐藥患者放置靠近窗戶的床位，便于查房時(shí)放到最后一個(gè)進(jìn)行，以上均做不到時(shí)，最后可以考慮加大與其他病床之間的床間距。

綜上所述，合理應(yīng)用抗菌藥物，盡量減少經(jīng)驗(yàn)用藥，提高標(biāo)本送檢率，嚴(yán)格評價(jià)撤機(jī)和拔管指征，根據(jù)CRKP的高發(fā)季節(jié)及早防控，做好“兩個(gè)衛(wèi)生、兩個(gè)檢測、兩個(gè)隔離”減少CRKP在院內(nèi)的流行和傳播。