守護(hù)“記憶之魂”的中國癡呆臨床研究引領(lǐng)者——賈建平教授

李 妍

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心，北京 100053)

1 個人簡介

賈建平教授(圖1)，北京學(xué)者，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心主任，首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)系主任。1998年作為首都醫(yī)科大學(xué)首批歸國引進(jìn)人才來到首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院并擔(dān)任神經(jīng)內(nèi)科科主任，開始踏上了神經(jīng)病學(xué)科建設(shè)這條不尋常的道路。1999年主持申請并獲得首都醫(yī)科大學(xué)博士點(diǎn)，2003年組建首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)系并擔(dān)任首屆系主任，為發(fā)展首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)科邁出了重要一步。2007年以宣武醫(yī)院為牽頭單位，申請并獲批國家六大重點(diǎn)學(xué)科之一，2012年獲衛(wèi)生部(現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會)重點(diǎn)?？啤Ｍ瑫r，賈建平教授還積極推動全國神經(jīng)病學(xué)事業(yè)的發(fā)展，于2004年參與創(chuàng)建了中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會，并擔(dān)任第一屆、第二屆委員會會長。2010年擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會主任委員，成為神經(jīng)病學(xué)史上唯一一位同時擔(dān)任雙主委的臨床醫(yī)生。他積極推動中國臨床癡呆事業(yè)的發(fā)展，于2006年協(xié)助創(chuàng)建了中華醫(yī)學(xué)會癡呆學(xué)組并擔(dān)任學(xué)組組長，2012年協(xié)助創(chuàng)建了中國醫(yī)師協(xié)會認(rèn)知障礙專業(yè)委員會并擔(dān)任主任委員。在此期間，積極組織各種形式?？漆t(yī)師培訓(xùn)班，培養(yǎng)了大批的癡呆專科醫(yī)生，一定程度上緩解了中國癡呆專科醫(yī)生短缺的狀況；不辭辛苦幫助全國數(shù)百家醫(yī)院建立記憶門診并在全國醫(yī)院進(jìn)行推廣，促進(jìn)了我國癡呆患者診治水平；組織舉辦各種癡呆學(xué)術(shù)國內(nèi)外會議，促進(jìn)我國癡呆臨床研究交流；應(yīng)邀出席國際癡呆會議并作學(xué)術(shù)報告百余場，擔(dān)任亞太癡呆學(xué)術(shù)組織負(fù)責(zé)人和中日韓癡呆聯(lián)盟主席，并代表中國簽署國際抗癡呆宣言，提高了中國人在國際上的學(xué)術(shù)地位。

圖1 賈建平教授

賈建平教授是一位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富、理論基礎(chǔ)扎實(shí)的神經(jīng)病學(xué)家，他認(rèn)識到醫(yī)學(xué)生培養(yǎng)的重要性，共主編著作28部，其中中國高等醫(yī)學(xué)院校統(tǒng)編教材17部，連續(xù)擔(dān)任《神經(jīng)病學(xué)》第6、7、8版的主編，第一次將輕度認(rèn)知障礙這一概念引入到教材中。賈建平教授是一位中國癡呆事業(yè)的推行者，還是一位醉心于癡呆科學(xué)研究的臨床醫(yī)生,在長期深入的癡呆病研究中獲得了豐碩的成果，發(fā)表高水平學(xué)術(shù)論文220余篇，影響因子大于10分的文章27篇，被引10 000余次。作為第一完成人獲得國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎一項(xiàng)，獲得北京學(xué)者、國務(wù)院特殊津貼、突貢專家、國之名醫(yī)、高層次領(lǐng)軍人才等稱號。

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

賈建平教授一直潛心研究有關(guān)癡呆和相關(guān)認(rèn)知障礙的疾病，開展了大量開創(chuàng)性的工作，具體如下：

2.1 潛心研究中國人癡呆發(fā)生發(fā)展及流行規(guī)律，主持制定多部符合中國臨床實(shí)踐的癡呆診治指南

在全球化戰(zhàn)略形勢下，賈建平教授為了迎戰(zhàn)癡呆這一疾病的挑戰(zhàn)，給國家抗癡呆防控策略提供癡呆患者的數(shù)據(jù)，建立了中國首個大型認(rèn)知與老化研究隊(duì)列，覆蓋了全國10萬余老年人群，長期隨訪并用詳實(shí)的數(shù)據(jù)報道了我國老年人中有3 100萬輕度認(rèn)知障礙患者和1 000萬癡呆患者，其患病率分別為20.8%和5.14%[1-2](圖2)，中國用于癡呆防治年費(fèi)用為11 000多億，占世界癡呆防治總費(fèi)用的1/4，社會負(fù)擔(dān)沉重[3]。通過調(diào)查他還了解到中國醫(yī)院記憶門診和癡呆?？漆t(yī)生嚴(yán)重短缺，為了使患者得到及時的診治,提高癡呆患者的診斷率，賈建平教授及團(tuán)隊(duì)克服種種困難，幫助全國百家醫(yī)院建立記憶門診并在全國醫(yī)院進(jìn)行推廣，使癡呆?？漆t(yī)生的數(shù)量及癡呆的診斷率有較大提高[4]?；谝陨铣晒Z建平教授2019年受LancetNeurology雜志特邀發(fā)表了題為“中國癡呆現(xiàn)狀和未來的評述[5]”。以上數(shù)據(jù)為制定國家癡呆防控策略提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。同時，經(jīng)過近10年的經(jīng)驗(yàn)積累，賈建平教授團(tuán)隊(duì)總結(jié)并報道了中國癡呆患病的12種危險因素，其中9種可以通過生活方式進(jìn)行干預(yù)，為今后降低癡呆患病率找到了有效途徑[6]。

圖2 中國老年人癡呆分布圖

“要讓全國的癡呆?？漆t(yī)生都知道什么樣的癡呆該怎么治?！辟Z建平教授如是說。為此，2010年他結(jié)合癡呆和認(rèn)知障礙領(lǐng)域的重大進(jìn)展和我國癡呆現(xiàn)狀，組織全國有代表性的癡呆?？茖＜医M成中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南寫作組，主持制定了《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》(2010版，人民衛(wèi)生出版社)[7]，填補(bǔ)了我國在該領(lǐng)域的空白，并于2015年進(jìn)行了再次修訂和更新[8]。指南中對癡呆分型和診斷、輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、血管性認(rèn)知障礙等診斷標(biāo)準(zhǔn)及用藥推薦進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，為我國癡呆專科醫(yī)生提供了綱領(lǐng)性的文件。此外，還在《中華醫(yī)學(xué)雜志》《中華神經(jīng)科雜志》上發(fā)表了23篇單篇指南論著。主持制定了首個中國人牽頭的AD快速進(jìn)展性認(rèn)知功能減退國際指南[9]，使我國臨床試驗(yàn)水平躋身國際前沿。

2.2 深入探索中國人阿爾茨海默病特色發(fā)病遺傳規(guī)律，構(gòu)建多種新癡呆動物模型，不斷發(fā)現(xiàn)新治療靶點(diǎn)和關(guān)鍵機(jī)制

2002年，賈建平教授開始將目光聚焦于家族性AD這種少見的AD亞型，這源于他所診治的一位“特殊”的患者，這位患者的姐姐和妹妹都存在相同的癡呆癥狀，這引起了賈建平教授的注意。他派人到患者的家中走訪，對該患者家族5代180多人進(jìn)行追蹤查訪，發(fā)現(xiàn)每一代里都有人患有癡呆，這構(gòu)成了一個完整且極其罕見的家系。通過對這個家系的深入研究，2005年賈建平教授首次在國際上報道了我國第一個攜帶早老素1基因突變(PS1V97L)的AD大家系，自此開啟了我國家族性AD研究的先河[10]，并迅速將收集AD家系，系統(tǒng)研究家族性AD列入計劃，建立了全國首個大型多中心家族性阿爾茨海默病注冊登記網(wǎng)(www.chinacfan.org)。迄今已收集400余個家族性AD的臨床資料和體液標(biāo)本，所有資料實(shí)行計算機(jī)數(shù)據(jù)庫管理，成為國際最大的家族性AD研究隊(duì)列之一。在家族性AD研究中,賈建平教授發(fā)現(xiàn)了53個中國人致病基因突變，11個(PS1K311R，APPM722K，APPV717I等)為國際首次報道[11]，揭示了中國人與西方人AD發(fā)病在遺傳學(xué)上的差異(圖3)。此外，在2個早發(fā)家族性AD和1個散發(fā)后皮質(zhì)萎縮患者中，發(fā)現(xiàn)了2個ZDHHC21的突變位點(diǎn)，該突變是首次發(fā)現(xiàn)的繼APP/PSENs之外的新致病基因(發(fā)明專利公開號：CN107058254A)，其機(jī)制可能為通過增加APP棕櫚酰化修飾促進(jìn)Aβ蛋白異常生成，有希望成為AD新干預(yù)靶點(diǎn)。同時，基于在家族性AD患者中發(fā)現(xiàn)的基因突變建立了10種遺傳突變轉(zhuǎn)基因小鼠模型，為AD研究提供了新模型。

除家族性AD研究取得顯著成果外，賈建平教授通過散發(fā)性AD的研究發(fā)現(xiàn)中國人群AD在流行病學(xué)及臨床表型等方面與西方人群存在較大差異，這可能與基因遺傳機(jī)制有關(guān)。為深入探索中國人群的特色致病基因和風(fēng)險位點(diǎn)，賈建平教授于2010年率先通過收集中國11 506例散發(fā)性AD進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)研究，揭示了中國人群特有的4個新AD風(fēng)險位點(diǎn)(rs3777215,rs6859823,rs234434, 和rs2255835)(圖4)，表明中國與西方在AD遺傳方面存在較大異質(zhì)性，不僅為全球AD相關(guān)GWAS研究提供了東亞數(shù)據(jù)，也為AD的早期篩查提供了新的遺傳標(biāo)志物[12]。

圖4 4個新位點(diǎn)Regional圖

賈建平教授還非常關(guān)注公認(rèn)的AD風(fēng)險基因載脂蛋白E4(APOE ε4)，組織大型多中心研究對中國人群散發(fā)性AD、家族性AD的APOEε4的攜帶情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)APOE ε4對已知基因突變的家族性AD無風(fēng)險效應(yīng)，對未知基因突變的家族性AD具有最強(qiáng)的風(fēng)險預(yù)測能力[13]，可能為未知基因突變的家族性AD致病基因。該研究是迄今為止關(guān)于中國人群APOE頻率分布最大規(guī)模的多中心研究，逐步揭開了APOEε4對AD患病率調(diào)控的奧秘，對中國人AD遺傳干預(yù)和基因治療提供了新的思路。有望從基因編輯方面入手，降低AD風(fēng)險基因的表達(dá)，為最終治愈AD找到新的突破點(diǎn)。

2.3 首次發(fā)現(xiàn)AD無癥狀期精準(zhǔn)的診斷標(biāo)志物，主持開展國際首個治療血管性癡呆中國新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)

截至目前尚無有效藥物能夠治愈AD，多個AD藥物也在臨床試驗(yàn)中失敗，主要原因可能是治療時受試者病程已處于較晚的階段。如果在AD早期甚至是無癥狀期對患者進(jìn)行干預(yù)，可能會有效延緩臨床癥狀的出現(xiàn)，因此迫切需要對AD早期甚至無癥狀階段做出診斷。為了解決上述問題，賈建平教授對AD患者體液中的多種潛在生物標(biāo)志物開展了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)外周血中外泌體含有能反映AD腦內(nèi)變化的病理蛋白，診斷效力等同于腦脊液檢查[14]。繼而，研究了血液中外泌體其他幾種病理蛋白，令人振奮的是這些病理蛋白不僅能對AD超早期診斷，還能提前5～7年預(yù)測AD，為臨床提供了簡便易行的AD早期客觀診斷方法[15]。此外，還對多種可能的生物標(biāo)志物進(jìn)行了大量探索。研究表明血液中Aβ寡聚體、線粒體相關(guān)蛋白(Drp1、SNO-Drp1、Fis1)等大分子可能是識別AD和MCI的潛在標(biāo)志物。由于AD的關(guān)鍵蛋白Aβ在患者血液及腦脊液中含量少，精確檢測難度大，賈建平教授自主研發(fā)了阿爾茨海默病蛋白錯誤折疊循環(huán)擴(kuò)增儀，通過對體液中微量的致病關(guān)鍵分子Aβ種蛋白進(jìn)行擴(kuò)增并檢測，進(jìn)而準(zhǔn)確預(yù)測AD早期患者，從而實(shí)現(xiàn)AD早期診斷，目前已獲得良好的試驗(yàn)結(jié)果。

賈建平教授對開發(fā)癡呆新藥尤其重視，先后主持了16項(xiàng)國內(nèi)和8項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)。首次驗(yàn)證了多奈哌齊對中國重癥AD的安全性和有效性，為重癥AD患者提供了治療新選擇。針對中國自主研發(fā)的一類新藥丁苯酞，開展了多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)。納入了中國15家醫(yī)院的血管性癡呆前期患者，給予6個月丁苯酞治療后，患者認(rèn)知功能得到了明顯改善，安全性良好[16]。這一研究結(jié)果不僅打破血管性癡呆無藥可用的困境，更為預(yù)防血管性癡呆探出了一條新路。此外，以銀杏葉、人參、西紅花提取物為主要有效成分的新藥塞絡(luò)通膠囊可作用于血管性癡呆復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的多個環(huán)節(jié)，形成多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢，在臨床試驗(yàn)中也取得了明顯療效[17]。以上兩個試驗(yàn)均已開啟Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3 科學(xué)意義和展望

癡呆發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床診療和新藥研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。賈建平教授制定了對阿爾茨海默病的研究策略，進(jìn)一步將自己團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)的能提前診斷癡呆5～7年的標(biāo)志物推向社會，成為腦健康檢查的常規(guī)手段。進(jìn)一步在中國人特色基因創(chuàng)制的動物模型上深入探討癡呆發(fā)病機(jī)制，在質(zhì)疑目前流行的AD發(fā)病Aβ和tau學(xué)說基礎(chǔ)上，創(chuàng)建多元化發(fā)病機(jī)制學(xué)說；在癡呆多元化機(jī)制的基礎(chǔ)上，針對機(jī)制的多個靶點(diǎn)，自行研制有效藥物，克服目前單靶點(diǎn)藥物的局限性，開創(chuàng)癡呆治療和恢復(fù)記憶的新局面。