醫(yī)學(xué)研究的鑿光探秘者——楊金奎教授

盧 晶 楊衛(wèi)利 楊芳遠(yuǎn) 曹 曦 楊金奎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科 北京市糖尿病研究所，北京 100730)

1 個人簡介

楊金奎教授(圖1)1963年5月出生于江蘇省高郵市，1979年考取南京醫(yī)科大學(xué)，1984年本科畢業(yè)，1996年博士研究生畢業(yè)，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。2001年被選拔為江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才(百人計劃)和江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科帶頭人。2001年至2002年香港中文大學(xué)附屬威爾斯親王醫(yī)院高級訪問學(xué)者，2004年美國哈佛大學(xué)Joslin糖尿病中心訪問學(xué)者。2004年人才引進(jìn)到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院(以下簡稱北京同仁醫(yī)院)，擔(dān)任北京市糖尿病防治辦公室主任，北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。

圖1 楊金奎教授

楊金奎教授36年來一直工作在臨床一線。帶領(lǐng)學(xué)科相繼獲得首個北京市屬單位“內(nèi)分泌專業(yè)博士點(diǎn)”、首個北京地區(qū)糖尿病領(lǐng)域“北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”，創(chuàng)建了“北京市糖尿病研究所”。榮獲國家衛(wèi)生健康委員會人民網(wǎng)首屆“國之名醫(yī)”稱號，享受國務(wù)院政府特殊津貼。2019年入選“北京學(xué)者”。

2003年起從重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)死亡病例入手開展的系列研究，首次報道SARS病毒受體:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的調(diào)節(jié)糖代謝新功能，首次提出冠狀病毒感染可能是糖尿病發(fā)生的新病因，使新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)及ACE2成為目前國際糖尿病領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)；歷時10年臨床與基礎(chǔ)研究，首次提出了胰島素分泌的“雙開關(guān)”控制理論，為糖尿病治療提供了新途徑；發(fā)現(xiàn)預(yù)測糖尿病腎功能不全的生物標(biāo)志物，獲2017年中國糖尿病十大研究“最具影響力研究獎”，開發(fā)出的糖尿病腎病早期診斷專利產(chǎn)品已經(jīng)上市；其團(tuán)隊建立的糖尿病防治“北京模式”是中國唯一被國際糖尿病聯(lián)盟推薦的“欠發(fā)達(dá)國家可復(fù)制模式”，在全球推廣(圖2)。作為首席科學(xué)家承擔(dān)國家重點(diǎn)研發(fā)項目1項。主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)、國際合作及面上項目7項。獲得中華醫(yī)學(xué)科技二等獎、華夏醫(yī)學(xué)科技二等獎、省級科技成果獎6項，國家新藥證書2項。

圖2 建言推進(jìn)首都衛(wèi)生與健康領(lǐng)域的科研事業(yè)發(fā)展

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

糖尿病是繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病。糖尿病及其腎病、視網(wǎng)膜病變、心血管合并癥導(dǎo)致生命質(zhì)量下降。根據(jù)新近《柳葉刀》雜志的報道，糖尿病使患者的平均壽命減少10年。

2.1 糖尿病發(fā)病機(jī)制研究

2.1.1 冠狀病毒受體ACE2的新功能：調(diào)節(jié)能量代謝

近期，由SARS-CoV-2引起的COVID-19的爆發(fā)已成為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。楊金奎教授課題組重點(diǎn)對SARS病毒和SARS-CoV-2的共同受體ACE2與糖尿病及其合并癥的關(guān)系開展了系列研究。

這項糖尿病發(fā)病機(jī)制研究開始于2003年SARS期間，在參與“北京市SARS指揮中心”的工作中，總結(jié)全市SARS死亡病例，發(fā)現(xiàn)SARS死亡病例存在排除激素應(yīng)用因素后的極度血糖升高[1],目前該論文被他引超過200次。SARS病毒受體是體內(nèi)的一種酶:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2。課題組首次發(fā)現(xiàn)SARS病毒，敲除ACE2影響糖代謝及胰島功能[2]。首次提出SARS病毒通過結(jié)合ACE2受體攻擊胰島細(xì)胞發(fā)生急性糖尿病[3]，目前該論文被NEJM[4]，Nature[5]等雜志他引超過200次(圖3)。課題組還從大樣本人群中證實(shí)了ACE2與糖代謝的相關(guān)性[6]。17年里，楊金奎教授帶領(lǐng)科研團(tuán)隊開展了大量有關(guān)冠狀病毒受體ACE2 與代謝的系統(tǒng)性基礎(chǔ)研究[1-3, 6-15]，提出ACE2是胰島素分泌信號放大器，使ACE2成為目前國際糖尿病關(guān)注的熱點(diǎn)。

圖3 首次提出SARS病毒通過結(jié)合ACE2受體攻擊胰島細(xì)胞發(fā)生急性糖尿病

以上成果獲得2019年中華醫(yī)學(xué)科技二等獎。

2.1.2 提出調(diào)控胰島素分泌的“雙開關(guān)”理論

從單基因糖尿病入手，揭示胰島素分泌受胰島β細(xì)胞去極化鉀通道KATP和復(fù)極化鉀通道KCNH6的調(diào)節(jié)，首次提出胰島素分泌“雙開關(guān)”控制的理論(圖4)。

圖4 首次提出胰島素分泌“雙開關(guān)”理論

經(jīng)過10年研究，課題組揭示體內(nèi)胰島素分泌除了受胰島β細(xì)胞“去極化鉀通道”KATP的調(diào)節(jié)，也受胰島β細(xì)胞“復(fù)極化鉀通道”KCNH6的調(diào)節(jié)，提出胰島素分泌受鉀離子通道“雙開關(guān)”控制。研究內(nèi)容包括：收集100多例臨床疑診的MODY家系；先證者和主要家系成員的全基因組測序，所有家庭成員的驗(yàn)證與臨床資料采集；基因敲除、人源化敲入技術(shù)驗(yàn)證突變基因功能；膜片鉗離子通道功能鑒定；蛋白細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與上膜；免疫共沉淀；細(xì)胞內(nèi)鈣濃度動態(tài)測定等復(fù)雜實(shí)驗(yàn)。揭示了KCNH6在人類和小鼠胰島素分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用[16]。同時后續(xù)的研究揭示，KCNH6在莫西沙星誘導(dǎo)的低血糖中發(fā)揮重要作用[17]。已發(fā)現(xiàn)一種有降糖作用的傳統(tǒng)中藥中的活性成分通過 KCNH6 鉀通道發(fā)揮作用，有望用于治療糖尿病。本研究顛覆了教科書傳統(tǒng)觀念：胰島β細(xì)胞分泌胰島素由KATP鉀通道介導(dǎo)。

這項科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重要意義在于：KCNH6可作為糖尿病治療潛在的靶標(biāo)，可用于糖尿病新藥研發(fā)，為糖尿病新藥的研發(fā)提供了新的思路。

2.2 糖尿病合并癥研究

在糖尿病臨床研究方面，重點(diǎn)開展糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病的研究。代表性成果包括以下內(nèi)容。

2.2.1 發(fā)現(xiàn)預(yù)測糖尿病腎功能不全的生物標(biāo)志物

發(fā)現(xiàn)威脅視力的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的特異性尿蛋白——觸珠蛋白，是預(yù)測糖尿病患者慢性腎功能不全的指標(biāo)。尿觸珠蛋白測定在一定程度上彌補(bǔ)了尿微量白蛋白測定的不足，提高了早期診斷糖尿病腎病的準(zhǔn)確性。

2007年美國腎臟疾病基金會建議：對于大多數(shù)2型糖尿病患者，當(dāng)出現(xiàn)微量白蛋白尿伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變時才能診斷為糖尿病腎病；因此，糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病腎病診斷的一個重要的臨床生物標(biāo)志。本課題組一項為期10年的病例對照研究和前瞻性隊列研究，探索威脅視力的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的特異性尿蛋白是否可預(yù)測2型糖尿病患者慢性腎功能不全。本課題發(fā)現(xiàn)尿觸珠蛋白可用于糖尿病腎病的臨床診斷。既有微量白蛋白尿又有尿觸珠蛋白的患者相較于僅有微量白蛋白尿的患者而言，發(fā)展為慢性腎功能不全的風(fēng)險顯著增加。而那些沒有尿微量白蛋白和尿觸珠蛋白的患者發(fā)展為慢性腎功能不全的風(fēng)險很低。因此，對于2型糖尿病患者，尿觸珠蛋白可以作為一種新型的生物標(biāo)志物預(yù)測腎損害[18]。尿觸珠蛋白測定在一定程度上彌補(bǔ)了尿微量白蛋白測定的不足，提高了早期診斷糖尿病腎病的準(zhǔn)確性。該研究成果被最新版《中國糖尿病防治指南(2017 年版)》采納。

這項科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重要意義在于：尋找糖尿病腎病的新型生物學(xué)標(biāo)志物，有利于解決“糖尿病腎病早期診斷”的難題，為糖尿病腎病早期診斷與干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)和新的策略，為社會減輕負(fù)擔(dān)。同時無創(chuàng)鑒別診斷糖尿病腎病和慢性腎病的方法，有望取代腎活檢，減少患者痛苦(圖5)。

圖5 研發(fā)了糖尿病腎病早期診斷新產(chǎn)品

2.2.2 發(fā)現(xiàn)“亞臨床甲狀腺功能減退”增加失明的風(fēng)險

揭示“亞臨床甲狀腺功能減退”與威脅視力的視網(wǎng)膜病變相關(guān)[19]，進(jìn)行了系列研究，為亞臨床甲狀腺功能減退干預(yù)治療提供依據(jù)。

2.2.3 為中國糖尿病視網(wǎng)膜病變的流行特征提供新的數(shù)據(jù)

糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率研究[20-21]，以自然人群為基礎(chǔ)，調(diào)查中國成人糖尿病視網(wǎng)膜病變的流行病學(xué)特征。

糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎病研究獲2017年度中國糖尿病十大研究“最具影響力研究獎”；2018年度華夏醫(yī)學(xué)科技二等獎；2015、2018年度兩項北京市科技進(jìn)步三等獎。

作為執(zhí)筆人制定“中國糖尿病視網(wǎng)膜病變防治指南”及“中國糖尿病腎病防治指南”。

2.3 糖尿病預(yù)防與控制研究

帶領(lǐng)團(tuán)隊開展糖尿病三級防治工作。幫助基層和社區(qū)醫(yī)院建立糖尿病防治網(wǎng)絡(luò)，培訓(xùn)基層醫(yī)生隊伍，提高糖尿病防治水平。同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科承擔(dān)的“北京社區(qū)糖尿病研究”涵蓋北京市20個社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的4 000余例糖尿病患者，進(jìn)行了長達(dá)10年的干預(yù)，為國內(nèi)覆蓋大規(guī)模社區(qū)的糖尿病前瞻性隊列研究，核心是三甲醫(yī)院的技術(shù)支持與社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)長期管理相結(jié)合，用低廉的醫(yī)療成本提高糖尿病綜合達(dá)標(biāo)率50%以上。研究成果形成的社區(qū)糖尿病防治“北京模式”是中國唯一被國際糖尿病聯(lián)盟推薦的“欠發(fā)達(dá)國家可復(fù)制模式”，在全球推廣(https://idf.org/our-activities/epidemiology-research/bridges-2.html)。

建立了簡便的糖尿病預(yù)測“決策樹”工具[22]，用于基層篩查糖尿病，并已應(yīng)用于北京“城市改變糖尿病”項目。從2003年至今，連續(xù)十五年在國內(nèi)開展“糖尿病流動醫(yī)院”項目，將三甲醫(yī)院糖尿病防治技術(shù)傳授給基層。

3 立志醫(yī)學(xué)攀登路，不負(fù)年華砥礪行

從青年時代開始，楊金奎教授就癡迷上了醫(yī)學(xué)研究，從碩士時的甲狀腺到博士時的糖尿病，從臨床探究到基礎(chǔ)，對未知世界的好奇心，對醫(yī)學(xué)研究的執(zhí)著和信念引領(lǐng)著他在內(nèi)分泌領(lǐng)域里堅持不懈的努力探索和耕耘。常年的習(xí)慣使閱讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)成了楊金奎教授的嗜好，他常常打趣說，我的消遣方式就是讀文獻(xiàn)。他在浩如煙海的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中如饑似渴的汲取營養(yǎng)；門診上，他總是用帶著問題去探究的科研態(tài)度，認(rèn)真細(xì)致的對待每一位患者，從對患者的尋醫(yī)問診中，探尋未知的問題；用創(chuàng)新、縝密的思維去解決一個個的科研問題。嚴(yán)肅、嚴(yán)密和嚴(yán)格的科研素養(yǎng)，敢想、敢干、敢闖的科研精神，使楊金奎教授在醫(yī)學(xué)研究的道路上，踏踏實(shí)實(shí)的，一步一個腳印的砥礪前行。

長風(fēng)破浪會有時，直掛云帆濟(jì)滄海！

在首都醫(yī)科大學(xué)60年校慶之際，祝福我校在校訓(xùn)“扶傷濟(jì)世，敬德修業(yè)”的引領(lǐng)下，再譜華章、共創(chuàng)明天的輝煌！！