缺血性腦卒中的腦功能與分子成像研究——盧潔教授

單 藝 李 靜 許瀟尹

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，北京 100053)

1 個(gè)人簡(jiǎn)介

盧潔教授(圖1)，1975年11月24日出生于中國(guó)北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院副院長(zhǎng)、放射科主任、核醫(yī)學(xué)科副主任、黨支部支委。自2004年在首都醫(yī)科大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科工作至今，期間圍繞“缺血性腦卒中”這一國(guó)際前沿重大醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，開(kāi)展從基礎(chǔ)到臨床的全鏈條腦功能與分子影像研究，分別于2011、2013、2016年晉升主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，于2016年度獲批國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目，2019年獲國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才稱號(hào)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)杰出青年獎(jiǎng)等。

盧潔教授作為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院影像科的學(xué)術(shù)帶頭人，依托國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、教育部神經(jīng)變性病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，與所帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)針對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病不同階段臨床診療存在的重大問(wèn)題，突破腦功能成像技術(shù)個(gè)體化應(yīng)用的技術(shù)瓶頸，在國(guó)內(nèi)率先運(yùn)用新型一體化正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層攝影(positron emission computer tomography, PET)/磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)融合腦功能與分子成像技術(shù)，研究成果對(duì)患者的早期診斷、個(gè)體化診療及預(yù)后評(píng)估具有重要科研及臨床價(jià)值，引領(lǐng)國(guó)內(nèi)本領(lǐng)域的發(fā)展，圓滿結(jié)題11項(xiàng)國(guó)家級(jí)、省部級(jí)課題，培養(yǎng)首都醫(yī)科大學(xué)碩士研究生17人(包含2名來(lái)自尼泊爾、孟加拉國(guó)的“一帶一路”沿線國(guó)家留學(xué)生)、博士研究生14人、博士后5人，并依托國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)腦卒中防治工程示范高級(jí)卒中中心推廣研究成果，培養(yǎng)來(lái)自全國(guó)50余家醫(yī)院的1 000 余名技術(shù)骨干，受惠人群超千萬(wàn)，大幅提高患者滿意度。盧潔教授迄今共發(fā)表SCI文章80篇，總影響因子306.19，總引1 535次，其中第一及通訊作者39篇，代表作發(fā)表在Neuron、PLoSBiology、JournalofNeuroscience等，單篇最高影響因子 15.98，單篇最高他引260次；主持國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)、國(guó)家自然科學(xué)基金等15項(xiàng)課題，主編(譯)著5部；授權(quán)專利9項(xiàng)；獲中國(guó)產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新獎(jiǎng)、茅以升北京青年科技獎(jiǎng)等。

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

腦卒中是目前世界范圍內(nèi)致殘率、致死率最高的疾病之一。我國(guó)在步入老齡化社會(huì)的同時(shí)，腦卒中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中以缺血性腦卒中最為多見(jiàn)(約占75%～90%)，是世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大研究課題之一。近年來(lái)神經(jīng)影像學(xué)的飛速發(fā)展，涌現(xiàn)的成像手段不僅能顯示腦形態(tài)學(xué)變化，而且能提供腦血流、代謝等方面的信息，對(duì)缺血性腦卒中的早期診斷和正確治療發(fā)揮了重要、甚至是決定性的作用。腦功能成像與分子成像具有互補(bǔ)性，可實(shí)現(xiàn)從微觀與宏觀水平整合腦成像信息，為腦卒中的個(gè)體化診治提供有力支撐[1-2]。近年來(lái)，盧潔教授團(tuán)隊(duì)深度圍繞“缺血性腦卒中的腦功能與分子成像”這一問(wèn)題開(kāi)展科研工作，學(xué)術(shù)成果涵蓋如下三個(gè)方面：(1)突破傳統(tǒng)腦功能成像無(wú)法個(gè)體化應(yīng)用的局限性，揭示腦功能個(gè)體化表征與人類行為學(xué)關(guān)系；(2)利用“缺血性腦卒中”腦解剖連接損害疾病模型，證實(shí)腦功能連接個(gè)體化特征的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；(3)發(fā)現(xiàn)腦功能與分子融合成像對(duì)缺血性腦卒中的獨(dú)特價(jià)值，促進(jìn)腦功能成像技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

2.1 發(fā)現(xiàn)腦功能個(gè)體差異的神經(jīng)生物學(xué)意義及其與人類行為的關(guān)系

缺血性腦卒中致殘率很高，3/4以上的患者有不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙，明確患者發(fā)病后腦功能損傷及重組情況，對(duì)卒中后患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)起著決定性作用，但目前具體機(jī)制及其與預(yù)后關(guān)系尚不明確[3-4]。人類個(gè)體能力和行為學(xué)有明顯個(gè)體差異，這種表現(xiàn)的多樣性與腦功能連接密切相關(guān)。功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)是活體無(wú)創(chuàng)研究腦功能的主要手段，已廣泛應(yīng)用于臨床腦疾病群體的研究。但是，靜息態(tài)fMRI腦功能連接的數(shù)據(jù)后處理通常應(yīng)用組分析，將個(gè)體差異作為噪聲去除，忽略了個(gè)體差異的影響[5]。針對(duì)這一問(wèn)題，盧潔教授與合作者挑戰(zhàn)傳統(tǒng)分析方法的后處理模式，對(duì)正常成人功能連接的個(gè)體差異進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)功能連接的個(gè)體差異具有腦網(wǎng)絡(luò)、腦演變進(jìn)化依賴性，證實(shí)其具有解剖及發(fā)育的神經(jīng)生物學(xué)意義。具體表現(xiàn)為對(duì)健康成人的靜息態(tài)fMRI進(jìn)行全腦網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)功能連接個(gè)體差異具有腦網(wǎng)絡(luò)依賴性，即參與高級(jí)認(rèn)知的腦網(wǎng)絡(luò)(控制和注意網(wǎng)絡(luò))變異性更高，而參與感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)等網(wǎng)絡(luò)變異性最小(圖2A)；功能連接個(gè)體差異具有腦演變進(jìn)化依賴性：進(jìn)化過(guò)程中最新形成腦區(qū)(額葉、顳葉、頂葉)變異性最高，個(gè)體之間差異與皮質(zhì)腦溝的深度相關(guān)(圖2B)，與皮質(zhì)厚度無(wú)顯著相關(guān)(圖2C)，與長(zhǎng)距離腦區(qū)連接呈正相關(guān)(圖2D)，與局部區(qū)域連接呈負(fù)相關(guān)人類個(gè)體能力和行為學(xué)有明顯個(gè)體差異，這種表現(xiàn)的多樣性與腦功能連接密切相關(guān)[6]。

圖2 腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的個(gè)體差異分布圖

另外，人類行為和能力具有多樣性，但腦功能連接與行為學(xué)的關(guān)系尚不清楚。其中，流體智力是與基本心理過(guò)程有關(guān)的認(rèn)知能力，與人類成長(zhǎng)密切相關(guān)，但不受后天教育或經(jīng)歷影響。盧潔教授與合作者采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，應(yīng)用人類連接組項(xiàng)目677例健康成人的fMRI數(shù)據(jù)，將全腦網(wǎng)絡(luò)個(gè)體腦區(qū)邊界進(jìn)行高重測(cè)信度的細(xì)化分割，分析精細(xì)腦網(wǎng)絡(luò)個(gè)體差異與認(rèn)知的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其中額頂控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接，可以預(yù)測(cè)流體智力(圖3)，提出腦功能區(qū)的大小、位置、彼此之間的功能連接均和人類行為學(xué)密切相關(guān)，認(rèn)為與基于群組水平的腦功能網(wǎng)絡(luò)相比，個(gè)體水平的腦功能指標(biāo)能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)人類行為能力。以上研究對(duì)理解人類個(gè)體能力的多樣性、預(yù)測(cè)個(gè)體化的認(rèn)知功能、智力發(fā)展等人類行為學(xué)特征提供了新策略，對(duì)腦認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域具有重要價(jià)值[7]。

圖3 基于個(gè)體水平和群組水平的腦網(wǎng)絡(luò)間功能連接與流體智力的相關(guān)性

2.2 利用“缺血性腦卒中”模型驗(yàn)證功能連接的生物學(xué)意義及其與臨床預(yù)后關(guān)系

靜息態(tài)fMRI雖提示腦功能連接具有解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但是缺乏直接證據(jù)。由于大腦-橋腦-小腦之間存在明確解剖神經(jīng)回路，利用“橋腦梗死”這種特有的單一神經(jīng)回路受損的臨床疾病模型，可探究大-小腦間功能失連接的獨(dú)特模式，從而為腦功能連接與解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系提供直接證據(jù)[8]。盧潔教授團(tuán)隊(duì)對(duì)單側(cè)橋腦梗死患者靜息態(tài)fMRI進(jìn)行種子相關(guān)分析，提出橋腦梗死會(huì)導(dǎo)致：大腦-小腦運(yùn)動(dòng)通路的功能連接減低(病變側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和對(duì)側(cè)小腦之間的連接降低)；大腦-小腦非運(yùn)動(dòng)通路的功能連接減低(病變側(cè)前額葉皮質(zhì)和對(duì)側(cè)小腦的連接降低，圖4)。在此結(jié)果的基礎(chǔ)上，盧潔教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)單側(cè)橋腦梗死患者靜息態(tài)fMRI表征進(jìn)行縱向隨訪研究，發(fā)現(xiàn)病變側(cè)大腦-對(duì)側(cè)小腦運(yùn)動(dòng)通路的功能連接較正常側(cè)降低，但其功能連接改善與患者的臨床功能恢復(fù)呈明顯正相關(guān)。本研究提示橋腦梗死患者大-小腦功能連接變化與臨床預(yù)后密切相關(guān)，不僅豐富了大-小腦功能連接的生物學(xué)意義，而且對(duì)理解缺血性腦卒中發(fā)病后運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后的腦機(jī)制具有重要價(jià)值[9]。

圖4 橋腦梗死患者的功能連接改變

另外，基于腦功能連接存在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的假設(shè)，不同部位的解剖損傷病灶可能造成不同程度的運(yùn)動(dòng)環(huán)路損傷，從而影響患者預(yù)后。盧潔教授與合作者進(jìn)一步對(duì)紋狀體運(yùn)動(dòng)區(qū)損傷、未損傷的缺血性腦卒中患者進(jìn)行分組，通過(guò)長(zhǎng)期縱向隨訪，比較兩者全腦灰質(zhì)的動(dòng)態(tài)改變，研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)病后2周，額葉及顳葉非運(yùn)動(dòng)區(qū)灰質(zhì)皮質(zhì)厚度即可增加；而對(duì)于病灶位置和運(yùn)動(dòng)損傷嚴(yán)重程度不同的患者，腦額葉、顳葉結(jié)構(gòu)重塑發(fā)生異常的腦區(qū)重疊區(qū)域極小(圖5)，提示結(jié)構(gòu)損傷可導(dǎo)致不同運(yùn)動(dòng)功能環(huán)路的損傷，驗(yàn)證了功能連接存在解剖基礎(chǔ)的假設(shè)，同時(shí)為缺血性腦卒中的個(gè)體化預(yù)后判斷提供了新方法。

圖5 損傷部位不同的缺血性腦卒中患者，腦結(jié)構(gòu)重塑模式不同,皮質(zhì)厚度增加腦區(qū)重疊區(qū)域極小

2.3 發(fā)現(xiàn)腦功能與分子成像新技術(shù)對(duì)缺血性腦卒中的獨(dú)特價(jià)值

基于靜息態(tài)fMRI的腦功能連接揭示了個(gè)體化影像學(xué)特征與人類行為學(xué)的關(guān)系，但其明確的神經(jīng)生物學(xué)意義仍需結(jié)合細(xì)胞、分子水平信息進(jìn)一步探究。PET能夠無(wú)創(chuàng)觀察活體腦生物化學(xué)和功能改變，整合個(gè)體化的微觀與宏觀水平腦成像信息，為研究腦功能特征的生物學(xué)意義提供有力支撐。新型一體化PET/MR集合了PET和MRI設(shè)備，可同步獲取以上兩種模態(tài)數(shù)據(jù)，將腦功能及分子代謝信息精準(zhǔn)融合，是理解腦功能-結(jié)構(gòu)-代謝關(guān)聯(lián)機(jī)制的有力手段[10]。盧潔教授團(tuán)隊(duì)2015年在國(guó)內(nèi)率先應(yīng)用一體化時(shí)間飛躍法(time of flight，TOF)PET/MR設(shè)備(國(guó)內(nèi)首臺(tái))，在沒(méi)有成熟的使用經(jīng)驗(yàn)和掃描參數(shù)的前提下，經(jīng)過(guò)團(tuán)隊(duì)成員的自主探索和實(shí)踐，對(duì)PET圖像采用TOF和點(diǎn)擴(kuò)散分?jǐn)?shù)(point spread function，PSF)兩種后處理算法，在降低示蹤劑注射劑量、縮短掃描時(shí)間的基礎(chǔ)上，提高圖像分辨率，能夠發(fā)現(xiàn)細(xì)微異常改變，對(duì)于直徑<1 cm病灶對(duì)比度提高31.9%～35.5%，直徑1～3 cm病灶對(duì)比度提高24.5%～27.6%，為揭示分子水平腦功能個(gè)體化特征提供了重要的技術(shù)支撐(圖6)[11]。

圖6 聯(lián)合應(yīng)用或不應(yīng)用TOF、PSF兩種技術(shù)對(duì)PET/MRI圖像分辨率的影響

搭橋手術(shù)可有效改善缺血腦組織的血流動(dòng)力學(xué)及糖代謝減低狀態(tài)，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能缺損。術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估患者腦血流量(cerebral blood flow, CBF)及腦代謝受損范圍，可有效評(píng)估搭橋手術(shù)指征[12]。盧潔教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用一體化PET/MR建立了動(dòng)態(tài)18F-FDG首過(guò)CBF新算法模型，同步分析、比較CBF與腦代謝指標(biāo)在搭橋術(shù)前、術(shù)后動(dòng)態(tài)改變的內(nèi)在聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，搭橋手術(shù)前、后頸動(dòng)脈慢性狹窄/閉塞性患者患側(cè)半球CBF及18F-FDG攝取均顯著改善，而正常側(cè)大腦半球未發(fā)生顯著差異；CBF較18F-FDG攝取異常的區(qū)域更大、恢復(fù)更早，兩者不匹配區(qū)的面積可為缺血性腦卒中患者的手術(shù)療效評(píng)價(jià)提供客觀的影像學(xué)指標(biāo)(圖7)[13]。另外，由于急性缺血性腦卒中的治療時(shí)間窗有限，探索有效的缺血保護(hù)方法，延長(zhǎng)治療時(shí)間窗，一直是研究所面臨的重大問(wèn)題。非藥物治療常壓高濃度氧(normobaric hyperoxia, NBO)具有簡(jiǎn)單易行，缺血后能夠立即應(yīng)用，無(wú)創(chuàng)傷，價(jià)格較低，能夠廣泛推廣等優(yōu)點(diǎn)，因此適用于急性腦缺血[14]。盧潔教授團(tuán)隊(duì)利用MRI多種分子水平成像手段評(píng)價(jià)NBO治療的有效性，對(duì)NBO在急性腦缺血時(shí)正常組織、梗死灶、缺血半暗帶的彌散、灌注改變進(jìn)行研究；動(dòng)態(tài)觀察持續(xù)缺血、缺血再灌注對(duì)不同組織灌注、功能激活、代謝的不同影響；分析MRI結(jié)果與病理學(xué)結(jié)果的相關(guān)性。研究[15]結(jié)果提示NBO能夠減低腦缺血的范圍，為促進(jìn)常壓高濃度氧在急性缺血性腦卒中治療的臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)，對(duì)幫助臨床篩選有效藥物具有重要意義。同時(shí)，腦內(nèi)廣泛分布的σ1受體可敏感反映局部腦細(xì)胞耗氧水平，有助于早期準(zhǔn)確評(píng)估缺血改變，但11C標(biāo)記的σ1受體示蹤劑半衰期短，難以臨床應(yīng)用。盧潔教授與合作者采用半衰期長(zhǎng)的18F開(kāi)發(fā)新型分子探針，利用芐基對(duì)位引入2-氟乙氧基或鹵素原子，在放射性核素標(biāo)記同時(shí)降低化合物脂溶性，并利用一體化PET/MR在活體大鼠模型驗(yàn)證探針有效性，結(jié)果顯示新型分子探針在攝入2 min達(dá)到峰值，15 min后開(kāi)始隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低(>70%)，為活體腦缺血異常提供可視化新方法[16]。

圖7 單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞并同側(cè)缺血性腦卒中患者1例

綜上所述，盧潔教授的主要學(xué)術(shù)成果圍繞“缺血性腦卒中的腦功能與分子成像”這一問(wèn)題，突破傳統(tǒng)腦功能成像無(wú)法個(gè)體化應(yīng)用的局限，揭示了腦功能個(gè)體表征與人類行為學(xué)關(guān)系，開(kāi)發(fā)并優(yōu)化分辨率高、可精準(zhǔn)定量的新型分子成像方法，解決其難以個(gè)體化臨床應(yīng)用的難題，并進(jìn)一步提出了腦功能與分子融合成像對(duì)缺血性腦卒中個(gè)體化診斷及預(yù)后判斷的獨(dú)特價(jià)值。