神經(jīng)免疫之峰的攀登者——郝峻巍教授

王 菲 劉海杰 楊 佳 劉 崢 郝峻巍

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053)

1 個人簡介

郝峻巍教授(圖1)，1977年生，南開大學(xué)和美國Barrow神經(jīng)病學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，專注于神經(jīng)免疫性疾病和腦血管病的診斷與治療?，F(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院副院長，神經(jīng)內(nèi)科高級卒中單元和神經(jīng)免疫疾病病區(qū)主任。

圖1 郝峻巍教授

2008至2011年，郝峻巍教授赴美國Barrow神經(jīng)病學(xué)研究所開展博士及博士后課題研究，開啟了神經(jīng)免疫學(xué)的探索之路。2011年人才引進(jìn)至天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，先后任主治醫(yī)師和三級主任醫(yī)師，培養(yǎng)神經(jīng)病學(xué)碩士生、博士生60余人。郝峻巍教授精通神經(jīng)免疫疾病先進(jìn)診療技術(shù)，并持續(xù)開展基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究，憑借對神經(jīng)免疫疾病豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)及深刻的認(rèn)識，將神經(jīng)炎癥的研究拓展到了腦血管病，并取得了一系列創(chuàng)新性成果。2011年，郝峻巍教授入選教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”，2013年獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金，2015年入選國家“萬人計(jì)劃”青年拔尖人才，2016年獲得首批中國醫(yī)師協(xié)會“中國杰出神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師(青年醫(yī)師獎)”，2018年獲得國家杰出青年科學(xué)基金。

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科與首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院有著深厚的歷史淵源，嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)、開拓創(chuàng)新的精神一脈相承。郝峻巍教授于2019年加入首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，依托作為國家重點(diǎn)學(xué)科和臨床重點(diǎn)專科的神經(jīng)內(nèi)科，致力于以臨床轉(zhuǎn)化為目的的科學(xué)研究，思考與追尋疾病新的致病機(jī)制與診療思路，在神經(jīng)免疫領(lǐng)域不斷攀登新的高峰。

郝峻巍教授作為一名出色的神經(jīng)病學(xué)專家，以神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病和急性腦血管病為切入點(diǎn)，取得了一系列豐碩的成果(圖2)：共獲得國家自然科學(xué)基金(5項(xiàng))、國家973課題等12項(xiàng)課題資助，在PNAS、JExpMed、AnnNeurol、JAMANeurol、CellRep、EMBOMolMed、Stroke、JImmunol等雜志上發(fā)表SCI文章68篇，以第一發(fā)明人申請專利9項(xiàng)，其中授權(quán)專利5項(xiàng)。

圖2 臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究相結(jié)合，在神經(jīng)免疫領(lǐng)域不斷取得新的成績

同時，郝峻巍教授積極參與學(xué)會建設(shè)與發(fā)展，任中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會第七屆理事會理事、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組委員，并作為主任委員籌建中國神經(jīng)科學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會。

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)具有獨(dú)特的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，不但可以直接參與多種CNS自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經(jīng)脊髓炎疾病譜、自身免疫性腦炎等，在急性腦血管病、顱腦外傷、阿爾茨海默病、帕金森病等其他類型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病程中也起著重要作用。郝峻巍教授以經(jīng)典的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病和腦血管病為著力點(diǎn)，探索免疫炎癥干預(yù)的新策略。

2.1 在神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中，揭示了NK細(xì)胞及分泌乙酰膽堿的NK細(xì)胞亞群在腦內(nèi)區(qū)域免疫學(xué)的抗炎特征，闡述了關(guān)鍵炎癥反應(yīng)信號通路在該類疾病中的作用及靶向干預(yù)策略

在神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中，免疫系統(tǒng)異常激活，免疫細(xì)胞浸潤中樞、分泌炎癥因子，識別并攻擊髓鞘及神經(jīng)元，導(dǎo)致腦損傷。自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)是人體內(nèi)排在T和B淋巴細(xì)胞之后的第三大淋巴細(xì)胞，通過免疫調(diào)節(jié)及殺傷功能在神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中發(fā)揮調(diào)控作用。而這種具有調(diào)控作用的NK細(xì)胞具有獨(dú)特的腦內(nèi)區(qū)域免疫學(xué)特性。針對神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中NK細(xì)胞的區(qū)域免疫學(xué)特點(diǎn)，郝峻巍教授課題組取得了一系列重要發(fā)現(xiàn)：1)早期研究[1]發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)固有NK細(xì)胞具有獨(dú)特的區(qū)域免疫學(xué)功能，通過抑制Th17細(xì)胞活化，可以減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)損傷；2)在此基礎(chǔ)上，利用IL-2/抗IL-2單抗復(fù)合物可有效擴(kuò)增CNS內(nèi)NK細(xì)胞，從而減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)、髓鞘脫失、免疫細(xì)胞浸潤，緩解臨床癥狀[2]；3)為了進(jìn)一步揭示腦內(nèi)NK細(xì)胞的區(qū)域免疫學(xué)特點(diǎn)以及探索新的NK細(xì)胞亞群，課題組首次發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞具備完整的膽堿能合成代謝系統(tǒng)。乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶作為合成乙酰膽堿的關(guān)鍵酶，在部分NK細(xì)胞亞群中表達(dá)，尤其在浸潤中樞的NK細(xì)胞中表達(dá)增加。分泌乙酰膽堿的NK細(xì)胞亞群具有獨(dú)特的免疫表型，通過與CCR2+Ly6Chi促炎單核巨噬細(xì)胞形成免疫突觸，抑制促炎免疫細(xì)胞[3]。以上研究成果揭示了CNS器官特異性NK細(xì)胞在神經(jīng)免疫疾病中的保護(hù)作用。

郝峻巍教授關(guān)于NK細(xì)胞在CNS的器官免疫學(xué)特性的研究取得了一系列重大突破，提出了“外周浸潤腦內(nèi)的NK細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用”的假說。國外后續(xù)在MS患者上應(yīng)用IL-2Rα單克隆抗體Daclizumab開展的一系列臨床研究顯示，通過擴(kuò)增NK細(xì)胞能有效減少M(fèi)S患者的新發(fā)病灶，直接驗(yàn)證了該科學(xué)假說。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已于2016年5月批準(zhǔn)Daclizumab用于治療MS。郝峻巍教授受邀在Neuroscience&BiobehavioralReviews雜志撰寫內(nèi)源性膽堿能抗炎通路作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病新型治療策略的專題綜述[4]。

在此基礎(chǔ)上，課題組進(jìn)一步利用臨床標(biāo)本和動物模型驗(yàn)證神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中關(guān)鍵炎癥反應(yīng)信號通路的作用及靶向干預(yù)治療策略，發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體配體1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)、DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子4(DNA damage inducible transcript 4，DDIT4)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1(PPARγ co-activator-1α，PGC-1α)等信號通路在自身免疫性疾病中的重要作用，并應(yīng)用micro/lincRNA、小分子靶向藥物及基因條件敲除等手段干預(yù)，通過調(diào)控T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的表型功能，減輕免疫反應(yīng)，緩解臨床癥狀[5-9]。目前，課題組還在開展MS患者免疫修正藥物治療試驗(yàn)，利用PET-MRI技術(shù)標(biāo)記腦內(nèi)過表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(translocator protein，TSPO)監(jiān)測神經(jīng)炎癥變化規(guī)律(圖3)，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病的治療效果和預(yù)后評估提供重要依據(jù)。

圖3 TSPO攝取范圍大于MRI上顯示的病灶范圍，表明常規(guī)MRI正常區(qū)域亦存在炎癥反應(yīng)，證實(shí)MS存在彌漫性腦損傷

郝峻巍教授近年來在神經(jīng)免疫領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究的豐碩成果，獲得國際同行的高度認(rèn)可，被Nature、Lancet、PNAS等相關(guān)領(lǐng)域綜述及論文引用。

2.2 在急性腦血管病中，闡述了免疫和炎癥反應(yīng)促進(jìn)神經(jīng)損傷的分子機(jī)制，開展了免疫干預(yù)轉(zhuǎn)化研究策略的探索

在急性缺血性腦血管病中，壞死的神經(jīng)組織及細(xì)胞釋放損傷相關(guān)因子，啟動并激活炎癥反應(yīng)信號通路，促進(jìn)炎性因子釋放的同時趨化外周免疫細(xì)胞向中樞浸潤，加重中樞神經(jīng)損傷。當(dāng)前研究顯示，免疫炎癥反應(yīng)是介導(dǎo)腦卒中后水腫及繼發(fā)損傷的關(guān)鍵因素。卒中發(fā)生后，腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞與外周浸潤的以NK細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞存在相互作用，課題組對此開展研究，探索細(xì)胞相互作用的分子機(jī)制，率先發(fā)現(xiàn)缺血性卒中后白細(xì)胞介素-15(interleukin-15，IL-15)表達(dá)升高，并主要來自星形膠質(zhì)細(xì)胞。進(jìn)一步研究表明，在腦卒中患者的腦病理樣本中，同樣存在星形膠質(zhì)細(xì)胞IL-15表達(dá)增加。通過構(gòu)建星形膠質(zhì)細(xì)胞IL-15過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，建立缺血性損傷模型，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞浸潤增加；利用單抗刪除NK及CD8+T細(xì)胞可減輕IL-15過表達(dá)造成的神經(jīng)損傷。該項(xiàng)研究闡明了星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的IL-15在缺血性腦卒中急性期損傷中起到關(guān)鍵致病作用，為拓展以IL-15為靶點(diǎn)的免疫治療提供了依據(jù)，相關(guān)研究成果發(fā)表于PNAS[10]。該項(xiàng)研究在同期雜志獲得專題評述 “Astrocytes fuel the fire of lymphocyte toxicity after stroke”，作者為德克薩斯大學(xué)休斯頓醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科主任、卒中研究中心主任、美國NIH課題評審顧問Louise D.McCullough教授，明確指出這一新的研究證據(jù)對理解腦卒中后膠質(zhì)細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的相互作用具有重要意義[11]。

立足于上述研究基礎(chǔ)，聚焦缺血性腦卒中急性期神經(jīng)損傷，課題組對膠質(zhì)細(xì)胞活化的分子機(jī)制及可能的干預(yù)靶點(diǎn)開展了進(jìn)一步篩選。研究[12]顯示，在腦卒中后激活的炎癥反應(yīng)信號通路中，利用單克隆抗體特異性干預(yù)PD-L1通路可促使小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎小膠質(zhì)細(xì)胞表型分化，從而對缺血性腦卒中發(fā)揮保護(hù)作用。通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β1的轉(zhuǎn)錄，可以減少星形膠質(zhì)細(xì)胞CXC趨化因子配體1[chemokine(C-X-C motif)ligand 1，CXCL1]的分泌，抑制中性粒細(xì)胞向中樞浸潤，從而減輕腦損傷[13](圖4)。卒中后活化的促炎小膠質(zhì)細(xì)胞通過與神經(jīng)元相互作用，引起神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致卒中后神經(jīng)組織損傷及功能障礙。通過上調(diào)神經(jīng)元PGC-1α，可改善神經(jīng)元線粒體能量代謝，抑制活性氧產(chǎn)生，緩解神經(jīng)元損傷，減輕缺血后認(rèn)知功能障礙[14]。通過以上對腦卒中后膠質(zhì)細(xì)胞活化、外周免疫細(xì)胞浸潤以及神經(jīng)元損傷的相互作用和機(jī)制的研究，為探索腦卒中免疫干預(yù)治療提供了新的線索和依據(jù)。

圖4 ZEB1是小膠質(zhì)細(xì)胞卒中后免疫反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，改變小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)可減少CXCL1分泌[13]

3 科學(xué)意義與展望

科學(xué)的飛速進(jìn)步促使我們對各類疾病的認(rèn)識不斷加深，新藥物、新技術(shù)和新療法不斷涌現(xiàn)，然而神經(jīng)疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢，神經(jīng)系統(tǒng)疾病依然是人類健康的重大威脅：在全球范圍內(nèi)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病依然是首位致殘因素和第二大死亡原因[15]。近年來，隨著免疫學(xué)的發(fā)展，免疫療法作為新的探索方向，在腫瘤等領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診療帶來新的思路，神經(jīng)-免疫相互作用也得到越來越多的認(rèn)知及探索。神經(jīng)免疫疾病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫機(jī)制的研究，對篩選治療靶點(diǎn)和拓寬治療思路，具有十分重要的科學(xué)意義。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院具備豐富的臨床資源和成熟的科研轉(zhuǎn)化體系，這為進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)、提高我國神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療和研究水平奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。目前，郝峻巍教授課題組正在進(jìn)行一系列臨床轉(zhuǎn)化研究，包括對進(jìn)入我國的免疫修飾藥物在神經(jīng)免疫疾病中的應(yīng)用，神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫抗體的檢測以及小分子藥物在神經(jīng)免疫疾病和血管病的免疫治療等。

秉持“扶傷濟(jì)世、敬德修業(yè)”的校訓(xùn)，一代代首醫(yī)人誠勤嚴(yán)精、勇攀高峰，必將續(xù)寫更加華麗的篇章。