聚焦臨床問題 推動科技轉(zhuǎn)化——吉訓(xùn)明教授

李 明 李思頡 吳川杰 趙文博 顧超雄 吉訓(xùn)明

(首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069)

1 個人簡介

吉訓(xùn)明教授(圖1),生于江蘇南通，做一名好醫(yī)生一直是其兒時的夢想。秀麗的南通養(yǎng)育了他，圓了他的醫(yī)學(xué)夢。天津作為第二故鄉(xiāng)，對吉訓(xùn)明教授個人和家庭成長舉足輕重。

圖1 吉訓(xùn)明教授

天津?yàn)榧?xùn)明教授打開了卒中防治研究的殿堂大門。從卒中模型制作、分子生物學(xué)技術(shù)，到神經(jīng)影像診斷和卒中急診介入技術(shù)都從那里啟蒙和發(fā)展。懷著對高水平神經(jīng)介入技術(shù)的渴望，2000年,吉訓(xùn)明教授跟隨導(dǎo)師凌鋒教授加入到首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科，從事博士后研究，并有幸接受世界神經(jīng)外科“世紀(jì)人”、顯微神經(jīng)外科的創(chuàng)始人Yasargil教授的親臨指導(dǎo)，以優(yōu)異成績成為Yasargil顯微神經(jīng)外科訓(xùn)練班的首屆畢業(yè)學(xué)員。博士后期間，吉訓(xùn)明教授接受了規(guī)范、系統(tǒng)的神經(jīng)介入放射學(xué)技術(shù)培訓(xùn)。2002年底，他完成博士后研究出站，成為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院一名神經(jīng)外科醫(yī)生兼科研處管理人員。隨后吉訓(xùn)明教授得到北京市科技新星計劃資助，先后赴邁阿密大學(xué)腦血管病研究所和哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院卒中中心學(xué)習(xí)。2006年回國后，他負(fù)責(zé)組建了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腦血管病實(shí)驗(yàn)室，并與哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院合作成立了中美神經(jīng)科學(xué)研究所。2007年，吉訓(xùn)明教授作為北京市最年輕的副院長分管醫(yī)院的部分醫(yī)療工作。2009年畢業(yè)于中歐國際管理學(xué)院，獲得MBA。2012年成功入選國家杰出青年科學(xué)基金，2013年入選教育部長江學(xué)者特聘教授。2015年入選中組部萬人計劃，2016年入選百千萬人才國家級人選,獲國務(wù)院特殊津貼。2017年擔(dān)任北京腦重大疾病研究院院長，2019年擔(dān)任首都醫(yī)科大學(xué)副校長。

20年來，吉訓(xùn)明教授在以低氧與缺血適應(yīng)防治腦卒中及血流再通為基礎(chǔ)的卒中神經(jīng)保護(hù)和靜脈性腦卒中領(lǐng)域進(jìn)行了系統(tǒng)性和創(chuàng)新性轉(zhuǎn)化研究?；谌矫娴难芯浚@得國際和國內(nèi)發(fā)明專利授權(quán)超過20項(xiàng)，轉(zhuǎn)化4項(xiàng)，并在三個方向分別獲得教育部科技進(jìn)步獎一等獎、中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎和北京市科技進(jìn)步獎二等獎。

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

卒中是我國成人致死和致殘的第一位病因，研究其預(yù)防、預(yù)警和治療具有重要意義。吉訓(xùn)明教授長期從事卒中防治基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究，發(fā)現(xiàn)缺血性腦損傷的多個關(guān)鍵干預(yù)靶點(diǎn)和腦保護(hù)新機(jī)制，提出腦卒中預(yù)防的新措施，建立預(yù)警的新方法，創(chuàng)建多種救治新手段，研發(fā)防治新器械并轉(zhuǎn)化用于臨床，搭建國家級推廣平臺，擔(dān)任國家衛(wèi)生健康委員會(以下簡稱衛(wèi)健委)腦卒中防治工程委員會學(xué)術(shù)部主任指導(dǎo)全國卒中防治研究。入選Elsevier 2018年、2019年中國高被引學(xué)者榜單，主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)如下：

2.1 針對中國人卒中顱內(nèi)動脈狹窄和腦小血管病發(fā)病率高且無有效預(yù)防手段的現(xiàn)狀，創(chuàng)建了安全有效、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)新預(yù)防體系，有效降低了卒中的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率[1-4]

我國現(xiàn)有卒中患者超過1 400萬且仍持續(xù)增多。與歐美相比，中國人卒中具有顱內(nèi)動脈狹窄比例高和腦小血管病發(fā)生率高的特點(diǎn)，導(dǎo)致中國人卒中終生患病風(fēng)險和復(fù)發(fā)率居世界首位。因此，建立我國卒中預(yù)防新體系具有重要意義。目前卒中預(yù)防以藥物為主，對顱內(nèi)動脈狹窄和腦小血管病預(yù)防效果欠佳，長期服藥存在肝腎損害和腦出血等風(fēng)險。

吉訓(xùn)明教授團(tuán)隊(duì)通過研究，建立了遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治體系，證明了該體系對卒中預(yù)防，特別是對顱內(nèi)動脈狹窄和腦小血管病預(yù)防的有效性、安全性和作用機(jī)制，獲得2014年美國卒中學(xué)會進(jìn)步與創(chuàng)新獎(圖2)。

圖2 吉訓(xùn)明教授榮獲美國卒中學(xué)會進(jìn)步與創(chuàng)新獎

研發(fā)了遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療儀，經(jīng)過五代升級，形成了集篩查、智能判斷、治療和遠(yuǎn)程健康指導(dǎo)于一體的可穿戴設(shè)備(圖3)，具有操作簡單、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、易于推廣的特點(diǎn)。儀器獲得中國和日本等國發(fā)明專利，取得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械注冊證。

圖3 便攜式/可穿戴式缺血適應(yīng)訓(xùn)練儀

以國家卒中搶救與遠(yuǎn)程指導(dǎo)中心和北京高原適應(yīng)研究康復(fù)中心(圖4)為基地，儀器和技術(shù)在全國尤其在青藏高原和云貴高原等卒中高發(fā)地區(qū)多家醫(yī)院推廣應(yīng)用，同時納入中央后勤保障部軍民融合重大項(xiàng)目。

圖4 北京高原適應(yīng)研究康復(fù)中心

2.2 惡性卒中致死率、重殘率高，針對卒中后惡性轉(zhuǎn)化缺乏預(yù)警指標(biāo)的現(xiàn)狀，提出了不同卒中類型惡性轉(zhuǎn)化的預(yù)警指標(biāo)，指導(dǎo)臨床早期干預(yù)[5-7]

卒中發(fā)生后23%～41%的患者發(fā)生腦梗死體積增大和顱內(nèi)出血等惡性轉(zhuǎn)化，易導(dǎo)致死亡和終生殘疾。因此早期預(yù)警卒中后的惡性轉(zhuǎn)化對于科學(xué)制定卒中干預(yù)策略，降低卒中的致死、致殘至關(guān)重要。然而，目前缺乏卒中后惡性轉(zhuǎn)化的預(yù)警指標(biāo)。

針對動脈性卒中，吉訓(xùn)明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了血清Occludin標(biāo)志物可預(yù)測顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，指導(dǎo)臨床早期治療，成果發(fā)表于Stroke等國際重要學(xué)術(shù)雜志，并被Lancet和NatureReviewsNeurology引用，該成果獲國家發(fā)明專利3項(xiàng)。發(fā)現(xiàn)血清D-二聚體和纖維蛋白原的早期升高可預(yù)測重癥轉(zhuǎn)化，并采用“磁共振黑血腦靜脈血栓成像”技術(shù)進(jìn)一步對血栓進(jìn)行準(zhǔn)確分期(圖5)，指導(dǎo)治療方案選擇，相關(guān)研究成果發(fā)表于Stroke等雜志，并被寫入美國大學(xué)醫(yī)學(xué)院教材。發(fā)現(xiàn)外周血中氧化三甲胺(TMAO)升高可預(yù)測腦血管介入手術(shù)的圍術(shù)期并發(fā)癥，指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇；相關(guān)研究成果發(fā)表于Neurology，德國歌德大學(xué)Christian Foerch教授同期述評認(rèn)為：該研究成果令人振奮，有助于降低腦血管介入治療圍手術(shù)期并發(fā)癥。

圖5 腦靜脈血栓病理演變蘇木精-伊紅(HE)染色與掃描電鏡形貌

2.3 神經(jīng)保護(hù)是卒中救治的關(guān)鍵，針對卒中單純神經(jīng)保護(hù)療效時間短、效果差的現(xiàn)狀，提出“血管再通前保護(hù)神經(jīng)組織、再通時改善血流、再通后降低灌注損傷的序貫治療”新策略，提高了治療效果[6-10]

血管再通前，現(xiàn)有神經(jīng)保護(hù)藥物不能到達(dá)缺血腦組織。基于氧分子的脂溶性和濃度梯度彌散特點(diǎn)，吉訓(xùn)明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，常壓高濃度氧可到達(dá)缺血區(qū)域，顯著提高缺血半暗帶的氧分壓，固定缺血半暗帶，抑制核心梗死區(qū)擴(kuò)大，為血流再通提供機(jī)會，研究成果發(fā)表于Stroke雜志，并被英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士Jean-Claude Baron在NatureReviewsNeurology上發(fā)表文章評價該方法經(jīng)濟(jì)、易行，便于在院前轉(zhuǎn)運(yùn)、基層醫(yī)院和邊遠(yuǎn)地區(qū)臨床推廣使用，能大幅度提高血管再通治療的獲益人群。

血管再通時，針對發(fā)現(xiàn)的缺血神經(jīng)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)和效應(yīng)性線粒體轉(zhuǎn)移的組織自救新機(jī)制，利用自主研發(fā)的腦保護(hù)灌注液，改善微循環(huán)血流，增加有效再通比例，研究成果發(fā)表于Nature和Stroke，獲得發(fā)明專利，并進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。通過“卒中綠色通道”組織流程改進(jìn)，縮短救治延誤，提高再通治療效果，并建立了“國家e-STROKE智能化溶栓取栓影像診斷平臺”和“國家遠(yuǎn)程卒中中心”指導(dǎo)全國基層醫(yī)院溶栓取栓治療，有助于改善我國整體溶栓比例低的現(xiàn)狀。

血管再通后，針對多個再灌注損傷環(huán)節(jié)，通過超選擇性神經(jīng)介入技術(shù)，進(jìn)行區(qū)域性靶向低溫灌注治療，減輕再灌注損傷，克服了全身低溫不良反應(yīng)大和顱外局部低溫效果不明顯、難以臨床轉(zhuǎn)化的缺點(diǎn)，使梗死體積減小18.2%。同時研發(fā)了自體血回輸靶向降溫裝置，實(shí)現(xiàn)了長時間安全有效的低溫治療，使梗死體積減小27.8%，同時避免心力衰竭和感染等傳統(tǒng)全身低溫的不良反應(yīng)，創(chuàng)建了靶向低溫腦保護(hù)新策略。上述研究成果發(fā)表于Stroke和JCBFM等雜志；低溫腦保護(hù)專用藥物和低溫腦保護(hù)儀器獲得國家發(fā)明專利；2016年靶向低溫納入國家衛(wèi)健委腦防委全國推廣項(xiàng)目；2019年1月JCBFM雜志特刊評述：靶向低溫是一種很有前景的腦保護(hù)方法，迫切需要進(jìn)一步深入研究。

靜脈腦血管病是卒中的另一重要類型，起病隱匿、缺乏特征臨床表現(xiàn)，常導(dǎo)致診斷延遲、誤診率高達(dá)70%，重癥患者病死率高達(dá)30%。但其病理生理機(jī)制不清，現(xiàn)有模型不能完全模擬臨床。吉訓(xùn)明教授團(tuán)隊(duì)成功建立重癥腦靜脈竇血栓動物模型，為病理生理機(jī)制研究搭建平臺。美國塔夫茨大學(xué)Carl B.Heilman教授評價：該模型很好地模擬了重癥腦靜脈竇血栓的病理特點(diǎn)，為系統(tǒng)研究病理生理機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。揭示了靜脈竇內(nèi)血栓的自發(fā)演變規(guī)律，對比了不同治療方案(抗凝、溶栓、取栓)對靜脈竇再通、腦組織損傷和功能預(yù)后的影響，制定了不同血栓分期的精準(zhǔn)化臨床治療策略，為臨床治療方案的選擇提供了理論依據(jù)。研發(fā)了專用器械(圖6)，獲得國家發(fā)明專利，研究成果發(fā)表于Neurosurgery，美國神經(jīng)介入外科學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)與指南制定委員會主席Justin Fraser評價：該措施為重癥靜脈竇血栓的救治提供了重要的借鑒經(jīng)驗(yàn)。以上研究成果寫入國內(nèi)外診療指南。

圖6 腦靜脈支架(A)及輸送系統(tǒng)(B)