胸懷祖國放眼世界，探索慢性鼻病奧秘——張羅教授

趙之玥 張 羅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院，北京 100730)

以過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎為代表的慢性鼻病是臨床常見的難治性疾病，存在發(fā)病率高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床缺乏根治性治療方法等諸多問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。張羅教授從首都醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)后，進(jìn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科工作，帶領(lǐng)慢性鼻病臨床科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)30年，在多項(xiàng)國家級(jí)課題的支持下，針對(duì)慢性鼻病流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷治療、構(gòu)建社會(huì)防控體系等方面開展了深入研究，取得多項(xiàng)重要?jiǎng)?chuàng)新性研究成果。

1 個(gè)人簡(jiǎn)介

張羅教授(圖1)，1969年出生于北京，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院黨委副書記、院長。1988年,張羅考入首都醫(yī)學(xué)院(現(xiàn)首都醫(yī)科大學(xué))臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)；1991年到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院臨床實(shí)習(xí)，1993年畢業(yè)后進(jìn)入耳鼻咽喉頭頸外科工作。1995年，他考取首都醫(yī)科大學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)專業(yè)碩士研究生，師從中國工程院韓德民院士，1997年免試進(jìn)入博士階段學(xué)習(xí)，于2000年畢業(yè)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。

圖1 張羅教授

2001年，32歲的張羅擔(dān)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院鼻科副主任，成為院內(nèi)最年輕的科室中層干部之一。2000年一次短暫的國際學(xué)術(shù)會(huì)議經(jīng)歷，讓他深刻體會(huì)到了我國鼻科學(xué)發(fā)展水平與世界水平之間的差距，同時(shí)也萌生了走出去深造的想法。2001年至2003年，張羅赴美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系開展博士后研究。經(jīng)過兩年的專心致學(xué)，他的科研水平大幅提升，期間兩篇重量級(jí)研究成果的發(fā)表，為他帶來美國科研機(jī)構(gòu)提供的長期工作崗位和優(yōu)越的生活條件。然而，張羅義無反顧，返回祖國，立志將自己的力量奉獻(xiàn)給祖國的鼻科學(xué)事業(yè)?；氐奖本┩梳t(yī)院后，他36歲破格晉升主任醫(yī)師，38歲成為博士生導(dǎo)師。他用國外所學(xué)帶領(lǐng)北京同仁醫(yī)院鼻病研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開展以慢性鼻病為代表的一系列基礎(chǔ)和臨床研究，數(shù)項(xiàng)研究成果受到國際同行矚目，在某些鼻科疑難疾病診治方面，已經(jīng)走在了世界前列。

張羅教授重點(diǎn)從事以過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎為代表的慢性鼻病發(fā)病機(jī)制和臨床診療研究。曾獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)(排名第2和第5)，北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)(排名第1)、華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)(排名第1)(圖2)和北京市科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)4項(xiàng)(排名第1、第2、第3和第4)。以(共同)通訊或第一作者發(fā)表文章508篇，其中英文文章226篇。獲得發(fā)明專利2項(xiàng)、實(shí)用新型專利23項(xiàng)和外觀設(shè)計(jì)專利1項(xiàng)。合作主編和副主編等專著8部。主持教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和國際合作研究項(xiàng)目、科技部973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)等課題21項(xiàng)；入選“萬人計(jì)劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、北京學(xué)者計(jì)劃、新世紀(jì)百千萬人才工程國家級(jí)人選等人才項(xiàng)目14項(xiàng)。獲得全國優(yōu)秀科技工作者、中國青年科技獎(jiǎng)、國務(wù)院政府特殊津貼專家、北京市“突貢”專家、北京市五四獎(jiǎng)?wù)聵?biāo)兵和北京市留學(xué)人員創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)。

圖2 張羅教授獲華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)

2 主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

張羅教授主持制訂了我國過敏性鼻炎領(lǐng)域第一個(gè)英文診療指南[1]、過敏性鼻炎免疫治療領(lǐng)域第一個(gè)英文診療指南[2]、過敏性鼻炎和哮喘舌下免疫治療領(lǐng)域第一個(gè)英文診療指南[3]以及我國慢性鼻竇炎領(lǐng)域第一個(gè)英文診療指南[4]。他先后23次參與制訂國際指南類文件，16次受邀撰寫英文綜述，在國際學(xué)術(shù)會(huì)議發(fā)言49次。2018年和2019年分別受邀擔(dān)任InternationalForumofAllergy&Rhinology中國和亞洲慢性鼻病?？妥骶?。近期，張羅教授作為中國鼻科學(xué)和過敏科學(xué)代表，受邀在國際過敏科學(xué)和鼻科學(xué)論壇發(fā)表主編述評(píng)，向國際同道介紹中國抗擊新型冠狀病毒肺炎疫情經(jīng)驗(yàn)；同時(shí)受歐洲過敏和氣道疾病研究教育論壇邀請(qǐng)，錄制中國抗疫?？平?jīng)驗(yàn)教育視頻，為擴(kuò)大中國鼻科學(xué)和過敏科學(xué)在世界學(xué)術(shù)領(lǐng)域的影響做出突出貢獻(xiàn)。主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)包括以下方面。

2.1 揭示疾病流行特點(diǎn)。國際首報(bào)中國過敏性鼻炎患病狀況，縱向研究發(fā)現(xiàn)近年來呈上升趨勢(shì)；明確我國過敏性鼻炎主要過敏原的分布特點(diǎn)和致敏率，提出新型無創(chuàng)診斷和鑒別技術(shù)，降低患者成本

(1)張羅教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)于2005年起，采用國際標(biāo)準(zhǔn)化問卷，開展全國11個(gè)中心過敏性鼻炎患病率調(diào)查，首次明確我國的過敏性鼻炎患病率為 11%[5]。2011年起再次開展全國18個(gè)中心對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)全國過敏性鼻炎患病率升高到18%，患病人群達(dá)2.5億左右，且哮喘伴發(fā)率超過25%[6]，填補(bǔ)了我國在過敏性鼻炎患病情況縱向研究領(lǐng)域的空白。上述研究被Lancet等期刊他引101次，同時(shí)入選中國過敏性鼻炎中文和英文指南。張羅教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)而發(fā)現(xiàn)城市和農(nóng)村過敏性鼻炎的患病狀況顯著不同，提示農(nóng)村患者對(duì)疾病的認(rèn)知程度低于城市患者[7]?；谏鲜鰞?yōu)異工作，張羅教授兩次受邀在Allergy,Asthma&ImmunologyResearch撰寫綜述介紹中國變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)流行情況。

(2)張羅教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步明確了我國主要過敏原為塵螨和花粉(圖3)，同時(shí)建立過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)操作規(guī)范，并提出適用于我國不同地區(qū)的過敏原診斷組套，將過敏原檢測(cè)品種由19種降至5種，確診率達(dá)96%以上，在減輕患者檢測(cè)痛苦的同時(shí)，降低患者診斷費(fèi)用69%[8]，使我國成為世界上第2個(gè)具備優(yōu)化診斷組套的國家。

圖3 中國主要過敏原：塵螨(A)和蒿草花粉(B)

(3)既往過敏原的體外檢測(cè)技術(shù)為血清特異性IgE檢測(cè)技術(shù)，具有一定創(chuàng)傷，且無法診斷AR中的特殊亞型，對(duì)慢性鼻炎的其他類型也缺乏鑒別診斷技術(shù)。張羅教授針對(duì)以上問題，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)新型鼻分泌物特異性IgE檢測(cè)技術(shù)、鼻腔液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)和鼻呼出一氧化氮(nitric oxide,NO)檢測(cè)技術(shù)，提出鑒別診斷和評(píng)價(jià)炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物，既提升了診斷準(zhǔn)確率，同時(shí)又降低了患者檢查費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)了AR體外無創(chuàng)診斷和精準(zhǔn)鑒別[9]。

2.2 探索免疫發(fā)病機(jī)制。發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎的全球異質(zhì)性特征，闡明中國慢性鼻竇炎的免疫表型及其與手術(shù)和藥物治療療效的關(guān)聯(lián)，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)臨床治療效果；揭示難治性慢性鼻竇炎免疫機(jī)制，發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)

(1)張羅教授牽頭建立全球合作研究網(wǎng)絡(luò)，開展國際多中心合作研究，對(duì)比亞洲、歐洲和大洋洲6中心慢性鼻竇炎鼻息肉組織輔助性T細(xì)胞因子譜，發(fā)現(xiàn)中國北京和成都與日本、歐洲和大洋洲的慢性鼻竇炎患者在T輔助細(xì)胞(Th1/Th2/Th17)模式、嗜酸性和中性粒細(xì)胞比例以及金黃色葡萄球菌(以下簡(jiǎn)稱金葡菌)超抗原分布方面存在明顯差異，首次報(bào)告全球慢性鼻竇炎呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性特征(圖4)[10]。該項(xiàng)研究入選過敏科學(xué)領(lǐng)域影響因子最高(IF=14.1)的JournalofAllergyandClinicalImmunology主編精選文章，同時(shí)被美國著名鼻科學(xué)和過敏科學(xué)者Borish教授評(píng)價(jià)為慢性鼻竇炎發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域“富有價(jià)值的重要進(jìn)展，由此開啟對(duì)慢性鼻竇炎重新分型的時(shí)代”。

圖4 國際多中心慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)免疫內(nèi)在型差異

(2)張羅教授團(tuán)隊(duì)首次采用聚類分析將中國慢性鼻竇炎伴鼻息肉的組織病理分型分為五型：漿細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞型、混合型、中性粒細(xì)胞型和嗜酸性粒細(xì)胞型[11]，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步揭示不同組織病理分型與手術(shù)和藥物治療療效間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)：嗜酸性粒細(xì)胞型的術(shù)后復(fù)發(fā)率近100%，而漿細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞型術(shù)后復(fù)發(fā)率只有7%和6%，混合型和中性粒細(xì)胞型對(duì)糖皮質(zhì)激素療效欠佳且手術(shù)后復(fù)發(fā)率為75%和46%。本項(xiàng)研究為我國慢性鼻竇炎個(gè)體化治療方案提供了理論依據(jù)，同時(shí)將治療策略推廣至國內(nèi)680家醫(yī)院，顯著提高了全國各地慢性鼻竇炎的診治水平。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出，以組織中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤比例(27%)作為預(yù)測(cè)臨床療效、預(yù)后的生物標(biāo)志物，是目前國際認(rèn)可的最佳標(biāo)志物[12]，為我國慢性鼻竇炎精準(zhǔn)治療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[12]；提出以鼻竇電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)評(píng)分篩竇/上頜竇=2.59作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立嗜酸性粒細(xì)胞型鼻息肉的無創(chuàng)性診斷方法。

(3)研究[13]顯示，難治性慢性鼻竇炎中鼻黏膜金葡菌定植發(fā)揮重要作用，炎性反應(yīng)因子干擾素λ1(interferon-λ1，IFN-λ1)可以有效減少其定植。此外，發(fā)現(xiàn)半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員Cystatin 1(CST-1)促進(jìn)難治性慢性鼻竇炎中嗜酸性粒細(xì)胞組織浸潤[14]；二者均成為藥物治療難治性慢性鼻竇炎的新靶點(diǎn)。

2.3 創(chuàng)新臨床治療手段。國內(nèi)創(chuàng)新性應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化螨過敏原集群皮下免疫治療，入選國際診療指南；開展黃花蒿特異性舌下免疫治療，填補(bǔ)國內(nèi)空白；創(chuàng)新性應(yīng)用經(jīng)鼻霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療慢性鼻竇炎鼻息肉的新途徑，提升療效和安全性；提出治療難治性鼻竇炎的最佳術(shù)式

(1)免疫治療：免疫治療是國際公認(rèn)唯一可能根治過敏性鼻炎的治療方法，但常規(guī)皮下免疫治療的治療周期長、起效慢且有致死性治療風(fēng)險(xiǎn)。張羅教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)創(chuàng)新性應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)化塵螨過敏原集群皮下免疫治療方式，并開展集群免疫治療和常規(guī)皮下免疫治療的臨床療效和安全性比較，發(fā)現(xiàn)集群皮下免疫治療的療效提高 43%，不良反應(yīng)下降 43%，起效時(shí)間提前 57%[15]，是中國大陸唯一同時(shí)入選美國和英國最新免疫治療指南的文章。德國過敏科學(xué)者Pfaar認(rèn)為“集群免疫治療可作為皮下免疫治療的新方式，代表了未來的發(fā)展方向”。進(jìn)而報(bào)告全球單中心最大樣本塵螨特異性集群免疫治療的遠(yuǎn)期療效[16]，填補(bǔ)該領(lǐng)域的國際空白。團(tuán)隊(duì)開展國內(nèi)第一個(gè)花粉疫苗舌下免疫治療研究，該項(xiàng)研究為我國7 000 萬黃花蒿過敏的AR患者提供了可能根治的治療方案[17]。

(2)藥物治療：糖皮質(zhì)激素是治療慢性鼻病的核心藥物。張羅教授團(tuán)隊(duì)在國際上率先采用經(jīng)鼻霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療嗜酸性粒細(xì)胞型慢性鼻竇炎的新途徑，進(jìn)一步闡明了藥物作用的免疫機(jī)制[18]，并就該專題發(fā)表邀請(qǐng)綜述[19]。對(duì)照研究比較口服、經(jīng)鼻霧化吸入和鼻噴糖皮質(zhì)激素三種不同給藥方式的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)霧化吸入方式的癥狀改善效果為鼻噴給藥的3倍，而且安全性優(yōu)于口服給藥，該項(xiàng)研究入選2019年Allergy,Asthma&ImmunologyResearch雜志主編推薦文章[20]。牽頭進(jìn)行鼻用激素糠酸莫米松和糠酸氟替卡松的全國多中心研究[21]，顯示藥物能夠顯著改善AR患者癥狀和生活質(zhì)量且安全性良好，首次在英文期刊發(fā)表中國大陸鼻用糖皮質(zhì)激素療效和安全性的多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究。

(3)手術(shù)治療：張羅教授團(tuán)隊(duì)開展了我國迄今唯一關(guān)于難治性慢性鼻竇炎手術(shù)遠(yuǎn)期療效的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，推薦鼻內(nèi)鏡下根治性術(shù)式為當(dāng)前治療難治性慢性鼻竇炎的最佳術(shù)式，5年再手術(shù)率降低27.8%[22]。

(4)保護(hù)鼻功能：國內(nèi)率先自主研發(fā)用于鼻腔黏液纖毛傳輸系統(tǒng)功能評(píng)估的高速數(shù)字化顯微視頻成像分析系統(tǒng)，國際首報(bào)呼吸道纖毛擺動(dòng)頻率振蕩，實(shí)現(xiàn)了對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的連續(xù)觀察和對(duì)纖毛擺動(dòng)頻率的精確測(cè)量(圖5)[23]，是鼻腔生理功能評(píng)估領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。進(jìn)一步利用該平臺(tái)研究鼻用藥物的適宜濃度，提出從保護(hù)鼻功能角度，將鼻用縮血管藥物(麻黃堿)的濃度從1%降至0.5%。

圖5 創(chuàng)建高速數(shù)字化顯微成像平臺(tái)(A)分析評(píng)價(jià)纖毛(B)運(yùn)動(dòng)功能

2.4 構(gòu)建社會(huì)防控體系。闡明空氣污染物加重氣傳花粉致敏性的機(jī)制；根據(jù)氣象要素預(yù)測(cè)花粉過敏發(fā)病狀況，構(gòu)建全國花粉監(jiān)測(cè)和預(yù)報(bào)網(wǎng)絡(luò)；研發(fā)系列個(gè)體防護(hù)裝置，建立社會(huì)防控體系

張羅教授團(tuán)隊(duì)通過研究發(fā)現(xiàn)，空氣中PM2.5可直接上調(diào)過敏性鼻炎患者鼻黏膜2型炎性反應(yīng)，闡明空氣污染物與花粉濃度相關(guān)，可導(dǎo)致花粉孢子破裂，使得花粉期內(nèi)花粉過敏患者增加，進(jìn)而加重患者的鼻部癥狀(圖6)；該研究發(fā)表在呼吸科學(xué)領(lǐng)域排名第一的期刊AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine(IF=17.5)[24]。研究進(jìn)一步闡明溫度、濕度、水汽壓和海平面氣壓等氣象要素通過影響花粉濃度而影響AR 患者發(fā)病，建立預(yù)測(cè)人群發(fā)病的數(shù)學(xué)模型，進(jìn)而建立了覆蓋13個(gè)省份的花粉濃度監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，為7 000萬花粉過敏患者提供花粉濃度預(yù)報(bào)服務(wù)，填補(bǔ)了該數(shù)據(jù)在國際網(wǎng)絡(luò)中的空白；同時(shí)研究團(tuán)隊(duì)提出，在花粉傳播季節(jié)前的預(yù)防性藥物干預(yù)方案，可將患者的療效提高34%[25]。為更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)花粉和大氣污染物的有效防護(hù)，張羅教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)花粉阻隔劑、鼻罩和鼻腔沖洗器等個(gè)體防護(hù)裝備，實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化產(chǎn)值達(dá)1.35 億元，從而形成了空氣花粉監(jiān)測(cè)預(yù)報(bào)、指導(dǎo)預(yù)防性用藥和患者個(gè)體防護(hù)的有效防病體系。

圖6 大氣污染物導(dǎo)致花粉過敏加重的機(jī)制

心中有信仰，腳下有力量。只有理想信念堅(jiān)定的人，才能堅(jiān)定不移地為實(shí)現(xiàn)既定目標(biāo)而奮斗。三十年前，張羅踏入首都醫(yī)科大學(xué)的校門，立志要做一名好醫(yī)生；三十年后，他成長為教育部長江學(xué)者特聘教授、斬獲國家杰出青年科學(xué)基金、榮膺萬人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、北京學(xué)者等多項(xiàng)人才稱號(hào)。從年輕醫(yī)生成長為具有國際視野的醫(yī)學(xué)專家、中國鼻科學(xué)的領(lǐng)航者，張羅教授胸懷祖國，矢志不渝，他希望能夠通過自身的努力，將我國鼻科學(xué)的發(fā)展帶上更高的臺(tái)階，最終引領(lǐng)世界鼻科學(xué)的發(fā)展，為實(shí)現(xiàn)中華民族偉大復(fù)興的中國夢(mèng)奉獻(xiàn)力量！