堅持、堅守、堅定的拓路者——中國科學院院士王松靈教授

胡 磊 周 建 王勁松

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京口腔醫(yī)院,北京 100050; 2.首都醫(yī)科大學，北京 100069)

1 個人簡介

王松靈教授(圖1)，博士生導師，口腔醫(yī)學專家，中國科學院院士。1962年11月出生于湖南湘鄉(xiāng)，1989年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學口腔醫(yī)學系，獲醫(yī)學博士學位。1989年至2005年就職于首都醫(yī)科大學附屬北京口腔醫(yī)院，歷任放射科科主任、研究所副所長、副院長。期間，1991年至1992年在日本東京醫(yī)科齒科大學做訪問學者。1996年至1998年在美國國立衛(wèi)生研究院牙頜顱研究所做高級訪問學者。2005年至今，任首都醫(yī)科大學副校長。全國政協(xié)委員，國家督學，中華口腔醫(yī)學會副會長、北京醫(yī)學會副會長、中國高等教育學會口腔醫(yī)學教育學組組長。擔任OralDiseases、JournalofOralRehabilitation副主編；《醫(yī)學教育管理》主編及《中國醫(yī)學論壇報·今日口腔》主編。自1989年進入首都醫(yī)科大學至2019年當選中科院院士，在這30年的奮斗歷程中，王松靈院士取得了卓越成就，相繼創(chuàng)造了口腔界多項“第一”?？谇会t(yī)學界首位國家杰出青年科學基金獲得者、首批北京學者入選者、首位中國科學院院士當選者(圖2)。目前已發(fā)表論文230余篇，其中以通訊作者在PNAS、EMBOJ、Blood、NatCommun等國際知名學術期刊發(fā)表論文120余篇，英文review article 12篇。以第一完成人獲2003及2010年國家科技進步二等獎兩項、2009及2018年北京市科學技術獎一等獎；獲國際口腔權威的威廉蓋茨(William J.Gies)獎、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎、中源協(xié)和生命醫(yī)學獎-成就獎、干細胞轉(zhuǎn)化成果獎、何梁何利獎，全國創(chuàng)新爭先獎狀；入圍Elsevier“中國高被引學者”榜，當選英國皇家外科學院(愛丁堡)Fellowshipadhominem。

圖1 王松靈院士

圖2 王松靈教授當選2019年中國科學院院士

2 主要學術貢獻

口腔頜面部包括唾液腺、牙、頜骨及關節(jié)等組織結(jié)構，他們組成相互制約又相互協(xié)調(diào)的功能整體，共同完成發(fā)音、表情、咀嚼、吞咽等一系列復雜且重要的功能運動。唾液腺和牙是實現(xiàn)咀嚼吞咽功能的兩大核心器官，圍繞其功能重建，王松靈院士開展了多個系列研究。

人體唾液腺包括腮腺、頜下腺及舌下腺三大唾液腺及其他小唾液腺，主要分泌唾液維持口腔功能，好發(fā)急慢性炎性反應、自身免疫病、放射損傷等疾病。

2.1 提出慢性腮腺炎性疾病新分類并創(chuàng)建新療法

1)傳統(tǒng)觀點認為，兒童復發(fā)性腮腺炎可能是自身免疫病，而王松靈院士團隊的研究[1]表明其與兒童腮腺保護性免疫低下有關，該病大多可自愈或轉(zhuǎn)歸為腺體良性肥大，并非自身免疫病。采用腮腺局部碘油灌注取得良好療效，并規(guī)范其治療，避免腮腺毀壞性治療，保存該病的腮腺功能。根據(jù)病因?qū)W特點首次命名“慢性阻塞性腮腺炎”。按照治療原則提出腮腺慢性炎性疾病新分類，解決了傳統(tǒng)分類命名混亂而難以指導治療的臨床難題。該分類被教科書及專著采用，在國內(nèi)外廣泛應用。應用唾液腺內(nèi)鏡微創(chuàng)技術，發(fā)現(xiàn)導管腔內(nèi)纖維樣阻塞物為慢性阻塞性腮腺炎的新病因，內(nèi)鏡微創(chuàng)介入技術剔除纖維樣阻塞物具有較好的臨床療效。主持制定我國《內(nèi)鏡診斷治療唾液腺疾病操作指南(試行)》，推動我國唾液腺內(nèi)鏡微創(chuàng)技術應用。該系列研究成果獲2003年國家科技進步二等獎。

2)舍格倫綜合征(Sj?gren’s syndrome)是一種以炎性反應細胞浸潤唾液腺、淚腺等外分泌腺為主的慢性、系統(tǒng)性自身免疫病。患者多有明顯口干、眼干等癥狀，嚴重影響患者吞咽、語言等功能。其發(fā)病機制不清，尚無有效治療方法[2]。王松靈院士通過研究發(fā)現(xiàn)，舍格倫綜合征患者全身間充質(zhì)干細胞免疫調(diào)節(jié)能力低下，在小鼠動物模型上明確異體間充質(zhì)干細胞可通過基質(zhì)細胞衍生因子-CXC 趨化因子受體4 軸(SDF-1/CXCR4軸)趨化至病損區(qū)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用從而達到治療舍格倫綜合征的效果[3]，進一步發(fā)現(xiàn)異體間充質(zhì)干細胞可通過分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白 4(bone morphogenetic protein 4, BMP4)及前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)調(diào)控局部免疫[4]?；谝陨涎芯堪l(fā)現(xiàn)，王松靈院士團隊率先開展了異體干細胞全身注射治療舍格倫綜合征的臨床試驗，臨床結(jié)果證實可顯著改善患者口眼干燥癥狀，患者唾液流率增加[3]。該成果被F1000收錄，荷蘭皇家科學院院士Mummery教授及美國Hematti教授發(fā)表述評稱該研究建立了治療舍格倫綜合征新的有效方法。

3)因頭頸部腫瘤的放射治療導致的唾液腺放射損傷，機制不清，治療棘手。王松靈院士團隊首次建立了小型豬腮腺放療損傷疾病模型，明確放療劑量及時間，為唾液腺放射損傷研究提供了有效的研究模型。在此基礎上，明確早期微血管損傷為唾液腺放射損傷的重要致病機制[5]。并建立了小型豬腮腺導管基因轉(zhuǎn)導技術，運用該技術，通過轉(zhuǎn)導AQP1[6]、FGF2[7]及SHH[8]基因，能顯著防治腮腺的放射損傷。該成果為唾液腺放射損傷防治提供了新方法。

2.2 發(fā)現(xiàn)哺乳動物細胞膜硝酸鹽轉(zhuǎn)運通道，揭示硝酸鹽對器官保護的新功能

一般認為，硝酸鹽及亞硝酸鹽對人體健康的不利影響較大，而人的唾液中硝酸鹽含量比血液高約10 倍，其生理意義不明。王松靈院士團隊對唾液中硝酸鹽轉(zhuǎn)運來源、機制及功能等進行了系列研究，發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運硝酸鹽的關鍵器官，揭示硝酸鹽有利于人體健康的新功能。

1)發(fā)現(xiàn)腮腺是硝酸鹽轉(zhuǎn)運的關鍵器官：發(fā)現(xiàn)腮腺主動轉(zhuǎn)運體內(nèi)約25%的硝酸鹽至唾液中[9]，進而發(fā)現(xiàn)首個哺乳動物細胞膜硝酸鹽轉(zhuǎn)運通道(Sialin，SLC17A5)，Sialin 在腮腺、腦、肝、腎等重要臟器中高表達，負責轉(zhuǎn)運硝酸鹽進入細胞的關鍵第一步(central first step)，硝酸鹽進入細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為一氧化氮，進而發(fā)揮相應功能[10]。同期《美國科學院院報》(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,PNAS)發(fā)表專題述評，認為該研究為硝酸鹽在人類各組織器官的功能研究及全身性疾病的防治提供了關鍵性科學依據(jù)[11]。

2)揭示硝酸鹽保護器官新功能：明確了唾液中亞硝酸鹽抑制口腔致病菌的作用。發(fā)現(xiàn)應激時，唾液腺可主動分泌硝酸鹽進入胃腸道以減少胃潰瘍、出血等，發(fā)揮胃腸道保護功能[12]。CurrentOpinioninGastroenterology發(fā)表的綜述將該成果列為胃十二指腸主要防御機制之一[13]。研究還表明,口服硝酸鹽通過調(diào)控腸道菌群平衡達到預防腸道炎性反應及肥胖[14]、降低活性氧水平預防全身放射性損傷[15]、抑制細胞凋亡來保護唾液腺功能以及預防肝臟衰老[16]的作用。

上述研究顯示，腮腺通過調(diào)控硝酸鹽循環(huán)通路促進全身健康的新作用，為進一步研究硝酸鹽與全身健康功能研究奠定了基礎，該研究成果獲2018年北京市科學技術獎一等獎(圖3)。

圖3 發(fā)現(xiàn)人細胞膜硝酸鹽轉(zhuǎn)運通道(Sialin)

2.3 創(chuàng)建小型豬牙發(fā)育研究平臺，發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)應力調(diào)控恒牙萌出新機制，提出“組織內(nèi)應力調(diào)控器官發(fā)育”學說

闡明牙發(fā)育機制是牙缺失等牙相關疾病防治的核心。以往國內(nèi)外研究牙發(fā)育的動物模型主要為嚙齒類動物，因其牙發(fā)育模式及牙列形式與人類相差較大，有明顯局限性。王松靈院士經(jīng)過十余年研究，利用與人類牙發(fā)育模式相似、具有乳恒牙替換的小型豬動物模型，創(chuàng)建小型豬牙發(fā)育研究平臺。系統(tǒng)研究了小型豬不同牙列期各牙位發(fā)生發(fā)育的時間點及形態(tài)學變化。建立了小型豬牙胚發(fā)育不同階段的cDNA文庫、基因表達譜、非編碼RNA表達譜、DNA甲基化譜及蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡。發(fā)現(xiàn)頜骨通過外泌體調(diào)控牙冠形成的新機制[17]。進一步王松靈院士團隊首次發(fā)現(xiàn)，乳牙發(fā)育快于頜骨產(chǎn)生的內(nèi)應力可抑制恒牙發(fā)育，乳牙萌出內(nèi)應力釋放啟動恒牙發(fā)育，揭示組織內(nèi)應力調(diào)控器官的發(fā)育啟動的分子機制，提出“組織內(nèi)應力調(diào)控器官發(fā)育”(Stress-mediated Development Theory)學說[18](圖4)。該研究對闡明乳恒牙替換及生物力學對口腔組織器官的作用和機制研究奠定了堅實基礎。

圖4 發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)應力調(diào)控恒牙的發(fā)育啟動的機制

2.4 利用異體干細胞成功實現(xiàn)生物性牙周組織、牙根和全牙再生

牙是直接行使咀嚼功能的器官,與發(fā)音、言語及保持面部協(xié)調(diào)美觀等均有密切關系，形態(tài)上分為牙冠和牙根，結(jié)構上由牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)和軟組織(牙髓)組成。其周圍的組織叫牙周組織，包括牙周膜、牙槽骨等。其結(jié)構復雜，自我修復能力有限。目前針對牙齒缺失、牙周組織缺損的傳統(tǒng)治療方法主要為贗復體修復和局部控制，難以實現(xiàn)形態(tài)和功能的生理性修復。王松靈院士團隊在已建立的小型豬研究平臺基礎上，開展基于異體干細胞介導的牙周、生物牙根及全牙功能性再生的臨床前研究，并率先進入臨床試驗及轉(zhuǎn)化研究。

1)牙周組織再生：針對牙周炎發(fā)病率高、致病機制不清、無有效再生手段等棘手問題，首次提出牙周膜干細胞受損是該病發(fā)生的重要機制；揭示異體牙源性干細胞對宿主T、B細胞的免疫調(diào)節(jié)機制，并率先利用牙源性干細胞成功再生小型豬牙周炎所致的牙周缺損組織[19-20]。為利用異體干細胞再生牙周組織提供了免疫學依據(jù)，為異體牙源性干細胞的臨床轉(zhuǎn)化應用奠定了理論基礎，極大地擴展了牙周組織再生的干細胞的應用來源。東京醫(yī)科齒科大學Komaki教授在TissueEngineering撰寫的綜述指出：“牙源性干細胞免疫調(diào)節(jié)功能的發(fā)現(xiàn)，提示可以采用同種異體牙周膜干細胞移植，尤其是來自健康年輕捐助者的牙周膜干細胞治療老年牙周病患者，解決干細胞來源不足的難題”[21]。根據(jù)臨床轉(zhuǎn)化需求，建立人的牙齒干細胞庫；發(fā)現(xiàn)牙髓干細胞在來源、增生、抗衰老等方面有明顯優(yōu)勢；進而研發(fā)出“牙髓間充質(zhì)干細胞注射液”新藥，是我國新的干細胞管理條例頒布以來首個被國家受理的干細胞新藥(受理號：CXSL700137)。并通過新藥臨床試驗(Investigational New Drug,IND)申請，獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心臨床試驗默示許可(圖5)并開展臨床試驗。前期臨床研究表明，局部應用該注射液可有效治療牙周炎，應用此藥有望成為治療牙周炎的新方法。

圖5 建立異體干細胞注射治療牙周炎的新技術

2)生物牙根再生：王松靈院士團隊與合作者提出“生物牙根再生”新理念，利用干細胞復合支架材料，在小型豬頜骨中成功再生具有咀嚼功能的生物牙根，且與種植牙相比有明顯生物學優(yōu)勢[22-23]。該生物牙根被美國國立牙科博物館永久收藏，展覽注釋為“為牙齒缺失修復提供全新的生物性修復方法”，應邀撰寫國際教科書“生物牙根”章節(jié)，獲2010 年國家科技進步二等獎(圖6)。

圖6 提出“生物牙根再生”新理念,創(chuàng)建異體間充質(zhì)干細胞再生生物牙根新技術

3)全牙再生:發(fā)現(xiàn)C-kit陽性骨髓細胞是全牙再生新的種子細胞[24]，為全牙再生提供了新的種子細胞來源。該成果獲得口腔醫(yī)學權威期刊JournalofDentalResearch(JDR)最佳封面論文獎及國際口腔權威獎項William Gies Award。率先利用解離重組技術實現(xiàn)了小型豬全牙再生，為全牙再生提供了可靠的技術方法[25]。進一步通過體外器官培養(yǎng)實驗追蹤大型動物牙胚單細胞交互和早期牙發(fā)育的形態(tài)發(fā)生過程。在此基礎上，優(yōu)化實驗方案，解決了小型豬大尺寸牙齒需要體內(nèi)長期發(fā)育和生長難題，并首次在小型豬頜骨原位實現(xiàn)了基于細胞重組構建的牙胚再生全牙[26]。為進一步開展大型動物及人類牙發(fā)育調(diào)控機制和全牙再生研究奠定了基礎。

2019年，王松靈教授當選中國科學院院士，自他踏入口腔醫(yī)學這一領域以來已有四十年，期間碰到數(shù)不清的艱難困苦，在毫無經(jīng)驗可循的情況下，憑借著自己執(zhí)著的追求、艱辛的研究、不懈的堅持，走出了一條別人沒走過的路?！吧衬锝ňG洲”是他研究歷程的真實寫照。而他也總結(jié)道：“砥礪前行多艱難，越過無數(shù)萬重山，凌云頂上風光美，更待來者擎旗領”。王松靈院士的這種精神也傳承給了他的學生。他常教導學生“辦法總比困難多” “講別人沒講過的故事” “在無路可走、無招可出時，再多堅持一天”。迄今，他已培養(yǎng)研究生近百人，其中國家杰青、優(yōu)青、萬人計劃科技創(chuàng)新領軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領軍人才等國家級及省部級人才25人。

在2019年12月20日上海交通大學醫(yī)學院組織的新晉院士與學生們面對面會場上，王松靈院士談及“成功的秘訣”時提到“三堅”：堅持、堅守、堅定?！皥猿帧辈粩嗫朔щy的勇氣和毅力，遇到各種各樣艱難險阻，要咬牙堅持；“堅守”底線，不弄虛作假，嚴謹求實，與人為善，尊重他人，知恩圖報；“堅定”必勝的信念，充滿自信。醫(yī)學是充滿挑戰(zhàn)又充滿希望的綜合性學科，有許許多多的未知在等待著人類去探索。祝首都醫(yī)科大學的同學們在神圣的醫(yī)學殿堂發(fā)揮自己的聰明才智，勇于做堅持、堅守、堅定的拓路者，在醫(yī)學研究中開辟自己的新天地，收獲成功和喜悅！