唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質疏松療效及安全性的Meta分析

吳榮海 魏錦強 王慧敏 李嘉暉 黃俊霖 陳培友

1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405 2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

隨著社會人口的老齡化，骨質疏松癥(osteoporosis,OP)在中老年人群中的發(fā)病率持續(xù)上升，推測至2020年，中國骨質疏松癥或低骨密度患者將達到2.86億[1]。雙膦酸鹽作為目前臨床上廣泛應用的抗骨質疏松癥藥物，可以顯著提高骨密度和減少骨轉換來降低骨折風險[2]。但不同的雙膦酸鹽療效差別很大，不良反應反生率也不一樣。本文采用Cochrane系統(tǒng)評價的分析方法，對唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥的療效及安全性進行評價與分析，為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1研究類型：隨機對照實驗研究。

1.1.2研究對象：原發(fā)性骨質疏松癥患者。

1.1.3干預措施：唑來膦酸(ZOL)與阿侖膦酸鈉(ALN)。

1.1.4結局指標：腰椎、股骨頸、髖部及Ward三角BMD，VAS評分，功能障礙指數(shù)評分(ODI)，不良反應。

1.1.5排除標準：重復發(fā)表或非合法期刊發(fā)表的文獻；用藥不符合指南要求；方法學存在明顯錯誤；研究病例數(shù)低于50例。

1.2 方法

1.2.1文獻檢索：通過PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM、Wangfang數(shù)據(jù)庫檢索在2018年12月以前公開發(fā)表的文獻。中文關鍵詞包括唑來膦酸、阿侖膦酸鈉、原發(fā)性骨質疏松等。英文關鍵詞包括Alendronate、Zoledronic、Acid Osteoporoses、Osteoporosis等。

1.2.2文獻篩選與資料提取：將檢索到的文獻查重后由兩名研究員獨立對文獻進行篩選，通過標題及摘要無法判斷的文獻，則下載全文閱讀后確定。意見不統(tǒng)一時，通過第三名研究員解決分歧，最后決定納入的文獻。兩名研究員獨立提取資料，提取內容主要包括：納入研究的基本信息、研究特征、結局指標。

1.2.3質量及偏倚風險評價：采用改良Jadad 評分量表進行質量評價，包括隨機分配、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄四個條目，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[3]。風險偏倚評價根據(jù)Cochrane偏倚風險評價工具進行評價，評價內容包括：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者和干預提供者施盲、對結果評價者施盲、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性結果報告、其他偏倚來源。評價結果分為三個等級：低風險、高風險、不清楚[4]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用Rev man 5.3及Stata15.0軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量的效應指標為均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)，二分類變量的效應指標為相對危險度(RR)。各研究間異質性采用χ2檢驗，并結合I2判斷異質性的大小。若納入的各研究無異質性(P≥0. 05,I2<50%)，采用固定效應模型進行分析；否則采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。若P<0.05，則認為差異有統(tǒng)計學意義。采用逐一剔除文獻的方法進行敏感性分析。針對文獻數(shù)≥10篇的指標做漏斗圖分析，并運用Egger檢驗定量檢測發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

2.1.1文獻基本特征及質量評價：本研究共檢索到相關文獻2 764篇，其中中文文獻201篇，英文文獻2 563篇，文獻篩選流程見圖1。最終納入12篇研究[5-16]，共1 344例患者，包括唑來膦酸組676例，阿侖膦酸鈉組668例。根據(jù)改良Jadad量表進行評分，其中高質量文獻5篇，低質量文獻7篇。文獻基本特征及Jadad評分見表1。

2.1.2納入文獻風險偏倚：納入的12個RCT中9個研究采用隨機數(shù)字表法，其余研究僅提及隨機。2篇研究提及隨機隱藏方案，其余未提及。對受試者與研究人員施盲方面，僅有1項研究描述了盲法，其余11篇研究未描述。在結局評價者施盲方面，是否實施盲法對結局指標影響不大。11項研究結果數(shù)據(jù)完整，1項研究存在數(shù)據(jù)缺失。所有RCT數(shù)據(jù)均報告完整。1項研究不存在其他偏倚，其余研究未能判斷是否存在其他偏倚。偏倚風險百分圖，見圖2。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Document screening process

圖2 偏倚風險百分圖Fig.2 Percentage of risk of bias

2.2 Meta分析結果

2.2.1腰椎BMD：4篇文獻[8-10,12]報道了治療6個月后腰椎BMD的變化，各文獻間具有同質性(P=0.86,I2=0%)。采用固定效應模型進行分析，結果顯示：兩組間差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.03),P=0.24]，見圖3。所有納入文獻均報道了治療12個月后腰椎BMD變化情況，各文獻間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01,I2=93%)，隨機效應模型Meta分析結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[SMD=0.98,95%CI(0.52,1.43),P<0.000 1]，見圖4。3篇文獻[7,11,16]報道了治療24個月后腰椎BMD的變化，各文獻間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01,I2=96%)。采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：兩組間差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.70, 95%CI(0.30,3.11),P=0.02]。見圖5。

圖3 治療6個月后腰椎BMD的變化Fig.3 Analysis of BMD changes in lumbar spine after 6 months of treatment

圖5 治療24個月后腰椎BMD的變化Fig.5 Analysis of BMD changes in lumbar spine after 24 months of treatment

表1 文獻基本特征及Jadad評分Table 1 Basic characteristics of the literature and Jadad score

2.2.2股骨頸BMD：3篇文獻[8-9,12]報道了治療6個月后股骨頸BMD的變化，各文獻間無統(tǒng)計學異質性(P=0.97,I2=0%)，固定效應模型Meta分析結果顯示差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.03),P=0.58]，見圖6。7篇文獻[6,8-9,12-13,15-16]報道了治療12個月后股骨頸BMD變化，各文獻間無統(tǒng)計學異質性(P=0.19,I2=31%)，固定效應模型Meta分析結果顯示唑來膦酸組患者股骨頸BMD顯著高于阿侖膦酸鈉組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=0.34,95%CI(0.19,0.50),P<0.000 1]，見圖7。

圖6 治療6個月后股骨頸BMD的變化Fig.6 Analysis of BMD changes in femoral neck after 6 months of treatment

圖7 治療12個月后股骨頸BMD的變化Fig.7 Analysis of BMD changes in femoral neck after 12 months of treatment

2.2.3髖部BMD：6篇文獻[5,7,10-11,14,16]記錄了髖部BMD的變化，各研究間異質性大(P<0.000 01,I2=96%)，采用隨機效應模型分析后不能認為兩組間有統(tǒng)計學意義[SMD=0.51,95%CI(-0.20,1.22),P=0.16]，見圖8。

圖8 髖部BMD變化的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BMD changes in hip

2.2.4Ward三角BMD：2篇文獻[9,15]記錄了Ward三角BMD的變化，各研究間異質性大(P=0.003,I2=89%)，隨機效應模型Meta分析結果顯示，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=0.80,95%CI(-0.12,1.72),P=0.09]，見圖9。

2.2.5VAS評分：9篇文獻[5-10,13-15]記錄了治療后VAS評分的變化，各研究間異質性大(P<0.05,I2=92%)，采用隨機效應模型進行分析，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-0.76,95%CI(-0.93,-0.58),P<0.000 01]，見圖10。

2.2.6ODI評分：3篇文獻[5,10,15]記錄了治療后ODI評分變化。各研究間不存在異質性(P=0.68,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-10.48,95%CI(-11.38,-9.58),P<0.000 01]，見圖11。

2.2.7不良反應：10篇文獻[5-11,13-14,16]記錄了治療過程中發(fā)生的不良反應情況，包括胃腸道反應、骨痛、發(fā)熱等。將治療過程中發(fā)生不良反應的例數(shù)進行Meta分析，研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.05,I2=46%)。采用固定效應模型分析，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.79,95%CI(1.41,2.28),P<0.000 01]，見圖12。

圖12 不良反應的Meta分析Fig.12 Meta-analysis of adverse reactions

2.2.8發(fā)表性偏倚：對治療1年后腰椎BMD結局指標進行發(fā)表偏倚分析。由圖可知，漏斗圖基本對稱，可認為無明顯發(fā)表偏倚，見圖13。進一步用Egger檢驗定量檢測，提示不存在明顯發(fā)表偏倚(P=0.653)。

圖13 腰椎BMD漏斗圖Fig.13 Lumbar spine BMD funnel diagram

2.2.9敏感性分析：對主要結局指標行敏感性分析，差異仍具有統(tǒng)計學意義且森林圖的結構改變不明顯，說明Meta分析結果可信。同時，剔除低質量的7篇文獻進行敏感性分析，結果顯示異質性及合并效應值改變不明顯，結果穩(wěn)定可靠。

3 討論

骨質疏松癥作為中老年常見的疾病已經(jīng)引起了社會和臨床醫(yī)師的高度重視，已成為許多國家關注的衛(wèi)生健康問題[17]。它是一種隱性、慢性疾病，在脆性骨折復雜化之前會一直保持無癥狀[18]。骨質疏松疾病是過多的破骨細胞活動導致骨密度降低，目前主要通過口服雙膦酸鹽來降低破骨細胞活性，抑制骨吸收[19-20]，從而達到治療骨質疏松的目的。但是阿侖膦酸鈉與唑來膦酸的療效差異存在很大的爭議。目前已有相關Meta間接對兩者療效和安全性進行了評價。Ana Julissa Serrano[21]指出不能判定兩種藥物的療效差異。但Chen LX[22]指出唑來膦酸鹽可能是提高骨質疏松患者骨密度的最佳選擇。因此本研究納入唑來膦酸對比阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質疏松的文獻進行Meta分析，進一步綜合比較兩者之間的療效及安全性。

通過Meta分析，結果顯示兩組在腰椎及股骨頸BMD、VAS評分、ODI評分、不良反應方面的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在骨密度方面，唑來膦酸組患者腰椎、股骨頸BMD在治療后期均明顯高于阿侖膦酸鈉組。唑來膦酸改善患者BMD的效果更好。在治療后的VAS評分與ODI評分方面，唑來膦酸組VAS評分與ODI評分顯著低于阿侖膦酸鈉組，唑來膦酸組患者疼痛緩解程度與功能恢復情況更好。在髖部與Ward三角BMD方面的差異無統(tǒng)計學意義，可能與該部位主要為皮質骨有關，研究[23]顯示皮質骨的代謝轉換率僅為松質骨的1/8，雙膦酸鹽反應不明顯，短期內不能比較兩者之間的療效差異。其中，腰椎BMD是評價兩者治療原發(fā)性骨質疏松患者有效性的最主要指標。為了驗證腰椎BMD結果的可靠性，對該結果進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示納入文獻分布及對稱較好，并且Egger檢驗提示P>0.05，表明納入的文獻無明顯發(fā)表偏倚。在敏感性分析方面，提示研究穩(wěn)定性較好，結果可靠，唑來膦酸能夠更好提升患者腰椎骨密度。在安全性方面，唑來膦酸不良反應的發(fā)生率大于阿侖膦酸鈉，安全性不及阿侖膦酸鈉。

本研究納入的12篇文獻中，高質量文獻有5篇，低質量文獻有7篇，多篇文獻缺少盲法的使用，就方法學質量評價而言，仍存在一定的不足。另外，納入的文獻多為國內研究，地域分布較局限。而且多項結局指標異質性比較大，可能與納入研究的病例數(shù)較少，文獻質量較低及藥物的劑量不統(tǒng)一等有關。

綜上，唑來膦酸治療原發(fā)性骨質疏松的療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉，但安全性不及阿侖膦酸鈉。由于受納入文獻的數(shù)量和質量以及樣本量的限制，因此有待納入更多高質量雙盲的RCT來進行佐證。