• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于深度信念網(wǎng)絡(luò)的CYP450 2C9抑制性分類

    2019-04-01 13:12:00李自臣史新宇田生偉
    關(guān)鍵詞:抑制性指紋準(zhǔn)確率

    李自臣 史新宇 禹 龍 田生偉 王 梅 李 莉

    1(烏魯木齊職業(yè)大學(xué)信息工程學(xué)院 新疆 烏魯木齊 830002)2(新疆大學(xué)軟件學(xué)院 新疆 烏魯木齊 830008)3(新疆大學(xué)網(wǎng)絡(luò)中心 新疆 烏魯木齊 830046)4(新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 新疆 烏魯木齊 830011)

    0 引 言

    吸收、分布、代謝、排泄和毒性問題是造成臨床醫(yī)藥化合物失敗的主要因素,約有70%的藥物在臨床試驗(yàn)中失敗或退出市場(chǎng)[1]。其中,新陳代謝決定一個(gè)化合物進(jìn)入人體的命運(yùn),并最終控制該化合物是否具有毒副作用。細(xì)胞色素P450酶是藥物代謝酶中的一個(gè)家族,它是肝臟中藥物代謝的主要位點(diǎn),負(fù)責(zé)人體90%以上的臨床藥物代謝[2]。在代謝第一階段,細(xì)胞色素P450酶的亞型主要通過氧化反應(yīng),修改各種各樣的基質(zhì),使他們有更強(qiáng)的水溶性且易于被消除[3]。

    CYP2C9作為細(xì)胞色素P450第二亞家族中的一個(gè)重要成員,在人體肝臟中,約占全部的CYP450蛋白總量的20%,并且已存在于市場(chǎng)上的16%的臨床藥物由它負(fù)責(zé)代謝。例如抗驚厥類藥物、抗凝血類藥物、非甾體抗炎藥及其他種類的藥物等。它的抑制作用可能會(huì)導(dǎo)致藥物較低的代謝速率及等離子體濃度的增加,并進(jìn)一步導(dǎo)致藥物產(chǎn)生毒性作用。因此,在早期的藥物篩選和安全評(píng)價(jià)中,區(qū)分CYP2C9的抑制性和非抑制性成為重要的研究課題。

    近年來,基于機(jī)器學(xué)習(xí)的QSAR建模方法已廣泛應(yīng)用于CYP450酶的抑制性分類。文獻(xiàn)[4]以Three-Point Pharmacophoric (3PP) 分子指紋特征作為SVM模型的輸入,對(duì)1 100個(gè)化合物訓(xùn)練,在包含238個(gè)化合物的測(cè)試集上實(shí)現(xiàn)CYP2C9的抑制性分類。Cheng等[5]分別使用偏最小二乘判別分析法和SVM方法,結(jié)合兩種基于分子指紋的描述符實(shí)現(xiàn)對(duì)CYP2C9的抑制性分類。李蘭婷等[6]采用逐步判別分析法和K-均值聚類分析法(K-Means cluster analysis method)建立模型,對(duì)81個(gè)化合物進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試,取得了較好的效果。然而,這些方法大多基于有監(jiān)督的淺層學(xué)習(xí)模型,其性能依賴分子特征的選擇,容易出現(xiàn)維數(shù)災(zāi)難和局部最優(yōu)等問題。

    本文利用深度學(xué)習(xí)思想,提出了基于DBN的CYP2C9抑制性分類模型。通過堆疊多層受限玻爾茲曼機(jī)(RMB),利用其組合低層數(shù)據(jù)特征并充分挖掘分布式特征的能力,對(duì)分子特征進(jìn)行更本質(zhì)的學(xué)習(xí)。采用反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(BP)對(duì)多層RBM進(jìn)行有監(jiān)督的微調(diào),完成對(duì)CYP2C9的抑制性分類。通過與淺層學(xué)習(xí)模型SVM和ANN進(jìn)行對(duì)比,本文所提模型克服了淺層模型容易出現(xiàn)維數(shù)災(zāi)難和局部最優(yōu)等問題,驗(yàn)證了深度信念網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)CYP2C9抑制性分類的有效性。

    1 相關(guān)工作

    1.1 數(shù)據(jù)源

    本文所獲取的數(shù)據(jù)集源于文獻(xiàn)[7],它從PubChem BioAssay數(shù)據(jù)庫中收集了13 908個(gè)結(jié)構(gòu)多樣的化合物(PubMed ID:AID410),為避免樣本的重復(fù)和錯(cuò)誤,所有化合物都經(jīng)過處理和檢驗(yàn)。原始數(shù)據(jù)集中包含一些信息,例如分子ID、記錄ID、化合物的SIMLES結(jié)構(gòu),以及CYP2C9的抑制性和非抑制性標(biāo)識(shí)。本文選取13 000條數(shù)據(jù),并以4∶1的比例將全部數(shù)據(jù)集分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。數(shù)據(jù)集的詳細(xì)類別分布見表1。全部實(shí)驗(yàn)采用五折交叉驗(yàn)證評(píng)估模型的性能,避免實(shí)驗(yàn)的隨機(jī)性和偶然性。數(shù)據(jù)集可從Online Chemical Modeling Environment (OCMEM)中免費(fèi)下載。

    表1 訓(xùn)練集和測(cè)試集的詳細(xì)類別分布

    1.2 分子指紋

    分子指紋技術(shù)是描述化合物結(jié)構(gòu)屬性的一種方法,通過檢測(cè)分子結(jié)構(gòu)中一些特定子結(jié)構(gòu)(即分子結(jié)構(gòu)片段)是否存在,從而把分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為一系列二進(jìn)制指紋序列[8]。目前,有多種不同形式分子指紋,如FP2、FP3、FP4指紋、MACCS指紋、Estate指紋、Pubchem指紋,以及Daylight指紋等。

    1.3 分子指紋生成

    本文采用新加坡國(guó)立大學(xué)Yap等[9]開發(fā)的PaDEL-Descriptor描述符計(jì)算軟件。該軟件當(dāng)前可計(jì)算797個(gè)描述符(1維和2維663個(gè),3維134個(gè))及10種不同類型的分子指紋。該軟件免費(fèi)且開源,有便于用戶使用的圖形用戶界面,可運(yùn)行在多個(gè)平臺(tái),接受多種類型的文件格式。利用該軟件生成了常用的PubChem和MACCS分子指紋,其中MACCS根據(jù)166位結(jié)構(gòu)片段詞典進(jìn)行編碼產(chǎn)生二進(jìn)制字符串。這些結(jié)構(gòu)特征包括原子類型、化學(xué)鍵類型、原子環(huán)境類型與結(jié)構(gòu)性質(zhì)等。用0和1來表示分子中相關(guān)結(jié)構(gòu)特征信息的存在與缺失,即當(dāng)分子中存在某一結(jié)構(gòu)特征時(shí),就在預(yù)定義結(jié)構(gòu)特征位點(diǎn)構(gòu)成的位串(詞典)中相應(yīng)位置標(biāo)記為1,否則標(biāo)記為0[10]。

    1.4 分子指紋預(yù)處理

    分子指紋維度過高,會(huì)增加模型的計(jì)算量和運(yùn)行時(shí)間。為避免分子特征冗余,本文按以下規(guī)則對(duì)分子指紋特征進(jìn)行篩選:(1) 去除重復(fù)特征;(2) 去除全為零的特征;(3) 去除標(biāo)準(zhǔn)差等于零的特征。具體實(shí)現(xiàn)過程如下:

    算法:分子指紋預(yù)處理

    i為單個(gè)樣本,num為樣本數(shù)量,c為特征個(gè)數(shù)

    1. foriindatas.num:

    2. ifdata[i].std()==0:remove.append(i)

    3.c=datas.feature.num

    4. foriinrange(c)

    5.v=datas[i]

    6. forjinrange(i+1,c):

    7. ifequal(v,datas[j]):remove.append(c[j])

    2 模型介紹

    2.1 深度信念網(wǎng)絡(luò)(DBN)

    深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN利用多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練模型,不僅能克服一些淺層機(jī)器學(xué)習(xí)模型的局限性,盡可能使用較少參數(shù)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜函數(shù)逼近,而且有很強(qiáng)的自學(xué)習(xí)能力。同時(shí),它能從原始高維特征中抽取出多層分布表示。DBN作為DNN的一種,由Hinton于2006年提出,已被廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域[11]。DBN由多層RBM和BP網(wǎng)絡(luò)組成。DBN訓(xùn)練過程分兩步:預(yù)訓(xùn)練和微調(diào)。首先,采用無監(jiān)督學(xué)習(xí)方式對(duì)RBM每一層訓(xùn)練,保證當(dāng)特征向量被映射到不同特征空間時(shí),特征信息能盡可能多的保留;然后利用最后一層BP網(wǎng)絡(luò)以有監(jiān)督訓(xùn)練方式微調(diào)整個(gè)DBN網(wǎng)絡(luò)權(quán)重值。它以RBM輸出向量作為自身輸入向量訓(xùn)練一個(gè)實(shí)體關(guān)系分類器。DBN結(jié)構(gòu)如圖1所示。

    圖1 DBN模型結(jié)構(gòu)

    2.2 受限玻爾茲曼機(jī)(RBM)

    受限玻爾茲曼機(jī)是一個(gè)生成式隨機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),由Hinton和Sejnowski于1986年提出[12]。它由可見單元和隱單元組成,這些單元是二值變量,狀態(tài)為0或1。全部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)二部圖,可見層和隱藏層之間全連接,層內(nèi)之間無連接。RBM結(jié)構(gòu)如圖2所示。

    圖2 RBM的結(jié)構(gòu)

    圖2中,可以看到RBM包含4個(gè)可見單元(由v表示)和3個(gè)隱藏單元(由h表示),w是一個(gè)4×3矩陣,它表示可見層和隱藏層之間邊的權(quán)重。受統(tǒng)計(jì)學(xué)能量函數(shù)概念的啟發(fā), RBM引入能量函數(shù)的概念:“聯(lián)合配置(v,h)”,被定義為:

    (1)

    式中:θ是RBM的一個(gè)參數(shù),表示為{W,a,b};w表示可見層的基向量;b表示隱藏層的基向量。根據(jù)玻爾茲曼分布,可見單元和隱藏單元的聯(lián)合概率如下:

    (2)

    Z(θ)是一個(gè)歸一化因子(也稱為配分函數(shù)),采用sigmoid激活函數(shù),公式如下:

    (3)

    學(xué)習(xí)RBM的任務(wù)是求出參數(shù)θ的值,以擬合給定的訓(xùn)練數(shù)據(jù),參數(shù)θ可以通過最大化RBM在訓(xùn)練集上的對(duì)數(shù)似然函數(shù) (P(v))學(xué)習(xí)得到,P(v)可由式(4)得到。最大化P(v)等同于最大化log(P(v))=L(θ),如式(5)所示。

    (4)

    (5)

    其中:可見層節(jié)點(diǎn)集合的邊緣分布為Pθ(v),然而計(jì)算Pθ(v)非常困難。因此,Hinton等提出了對(duì)比散度算法解決這一問題。

    經(jīng)過這一步,RBM提取出的特征向量作為BP模型的輸入。BP網(wǎng)絡(luò)可以微調(diào)整個(gè)DBN網(wǎng)絡(luò)。它的訓(xùn)練過程主要分為兩步:一是前向傳播,將輸入特征向量沿輸入端傳播至輸出端;二是反向傳播,將BP網(wǎng)絡(luò)的輸出結(jié)果與正確結(jié)果比較得到誤差,然后將誤差從輸出端反向傳播至輸入端。

    2.3 DBN模型對(duì)CYP2C9的分類流程

    基于DBN模型的CYP2C9抑制性和非抑制性分類包含三個(gè)部分:數(shù)據(jù)預(yù)處理、DBN訓(xùn)練過程以及CYP2C9的分類過程。DBN的整個(gè)分類流程如圖3所示。首先,用分子計(jì)算軟件生成分子指紋特征并由SPSS19.0軟件進(jìn)行特征預(yù)處理。然后,根據(jù)2.2節(jié)介紹的算法訓(xùn)練DBN模型。它包括兩個(gè)階段:一是基于無標(biāo)簽數(shù)據(jù)訓(xùn)練多層RBM;二是采用BP網(wǎng)絡(luò)微調(diào)整個(gè)DBN模型的參數(shù)。最后使用測(cè)試集評(píng)估模型的分類性能。

    圖3 DBN模型對(duì)CYP1A2的分類流程

    3 實(shí)驗(yàn)與分析

    3.1 模型評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

    對(duì)二分類模型,有很多公認(rèn)指標(biāo)判定模型的性能。本文采用特異性(式(6))、敏感度(式(7)),總的分類準(zhǔn)確率(式(8))以及馬修斯相關(guān)系數(shù)(式(9))作為模型的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

    SP=TN/(TN+FP)×100%

    (6)

    SE=TP/(TP+FN)×100%

    (7)

    (8)

    (9)

    其中,MCC常用于二分類檢測(cè),為驗(yàn)證測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否平衡,其值在-1~1之間,越接近1模型評(píng)價(jià)效果越好。這些評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)通過統(tǒng)計(jì)TP、FN、FP和TN的個(gè)數(shù)計(jì)算得出。TP表示真實(shí)值為抑制性,預(yù)測(cè)結(jié)果也是抑制性;FN表示真實(shí)值為抑制性,預(yù)測(cè)結(jié)果是非抑制性;FP表示真實(shí)值為非抑制性,預(yù)測(cè)為抑制性;TN表示真實(shí)值為非抑制性,預(yù)測(cè)也為非抑制性。

    3.2 DBN、SVM和ANN參數(shù)信息

    本文模型運(yùn)行在Windows7系統(tǒng)上,使用MATLAB完成仿真實(shí)驗(yàn)。計(jì)算機(jī)的配置為:Intel i3處理器,4 GB內(nèi)存,主頻率為2.4 GHz。為得到模型最優(yōu)分類性能,采用不同參數(shù)組合做了大量實(shí)驗(yàn)。表2列出了DBN和BP模型的詳細(xì)初始化參數(shù)信息。

    表2 DBN和BP的初始化參數(shù)信息

    表2中,hiddensize表示隱藏層神經(jīng)元個(gè)數(shù);numepochs表示訓(xùn)練迭代次數(shù);momentum表示RBM初始化動(dòng)量;alpha表示模型訓(xùn)練過程中初始化學(xué)習(xí)率;batchsize表示每一次訓(xùn)練批量處理樣本個(gè)數(shù)。對(duì)于SVM模型,采用LIBSVM (3.2版本,網(wǎng)址:http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libs vm)實(shí)現(xiàn)仿真。為獲取SVM最優(yōu)分類性能,內(nèi)核函數(shù)和代價(jià)因子的選擇非常重要。可選內(nèi)核參數(shù)有:linear、polynomial、RBF和sigmoid function。因RBF參數(shù)具有高效性和較低復(fù)雜性,選擇RBF作為SVM內(nèi)核參數(shù),代價(jià)因子為5。對(duì)ANN模型,采用和BP相同參數(shù)。

    3.3 DBN層數(shù)對(duì)分類結(jié)果的影響

    在深度學(xué)習(xí)模型中,選擇合適的DBN網(wǎng)絡(luò)深度對(duì)CYP2C9的抑制性分類精度有一定影響。我們嘗試了不同DBN網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(RMB的層數(shù)從1層到5層)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示。

    表3 不同DBN層數(shù)在測(cè)試集上的準(zhǔn)確率

    從表3可以看出,隨著DBN模型層數(shù)增加,當(dāng)模型的層數(shù)從1層到3層時(shí),模型總的分類準(zhǔn)確率有所提升(準(zhǔn)確率從76.5%增加到80.6%)。當(dāng)模型的層數(shù)從3層到5層時(shí),模型總的分類準(zhǔn)確率均有不同程度的下降。而且,模型層數(shù)的增加會(huì)使得訓(xùn)練過程更加復(fù)雜、計(jì)算時(shí)間也隨之增加。因此,在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)過多方面的考慮,我們?cè)O(shè)置DBN的隱藏層層數(shù)為3。

    3.4 PubChem和MACCS描述符對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

    選擇不同的分子指紋作為模型輸入對(duì)CYP2C9的抑制性分類精度有一定影響。本文實(shí)驗(yàn)采用僅使用PubChem特征,僅使用MACCS特征,以及兩者的特征組合分別作為模型的輸入驗(yàn)證不同特征組合下模型的分類性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4所示。

    圖4 不同特征下的分類準(zhǔn)確率

    從圖4中可以看出,PubChem和MACCS分子指紋特征組合作為模型的輸入(模型分別為SVM、ANN和DBN),三個(gè)模型都獲得了最好的分類性能。它們各自總的分類精度分別為78.3%、78.0%、80.6%,高于僅使用MACCS特征所得到的準(zhǔn)確率:74.6%、75.7%、76.1%,以及僅使用PubChem特征所得到的分類準(zhǔn)確率:75.1%、76.6%、77.7%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:PubChem和MACCS特征組合給模型帶來了新的信息,并且增加了模型的分類性能。同時(shí)將MACCS特征加入模型中提升了模型的分類性能,這一結(jié)果說明MACCS特征信息對(duì)CYP2C9的抑制性分類有積極影響。Michielan等[3]也得到了類似的結(jié)論:分子指紋特征對(duì)構(gòu)建CYP2C9的抑制性分類模型具有重要貢獻(xiàn)。因此實(shí)驗(yàn)證明了將PubChem和MACCS分子特征組合作為模型的輸入可以進(jìn)一步提升其分類準(zhǔn)確率。

    3.5 模型對(duì)比試驗(yàn)

    為驗(yàn)證DBN模型對(duì)CYP1A2抑制性和非抑制性分類的有效性,基于相同的數(shù)據(jù)集和特征,將它與ANN和SVM模型進(jìn)行了比較。以準(zhǔn)確率和馬修斯相關(guān)系數(shù)(MCC)作為衡量標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果分別如圖5和圖6所示。

    圖5 DBN、ANN和SVM的分類準(zhǔn)確率

    圖6 DBN、ANN和SVM的MCC系數(shù)

    從圖5和圖6能夠得出,隨著數(shù)據(jù)量的增加,DBN、SVM以及ANN模型的分類準(zhǔn)確率和馬修斯相關(guān)系數(shù)均有所提升。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,模型在豐富和大量的樣本條件下能夠?qū)W習(xí)更加多樣的特征,進(jìn)而提升了分類準(zhǔn)確率。當(dāng)數(shù)據(jù)量增加到13 000條時(shí),相較于SVM和ANN,DBN模型獲得了最好的分類準(zhǔn)確率。原因是:不同于ANN、DBN模型避免了權(quán)重值隨機(jī)分配,采用無監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練學(xué)習(xí)過程,可以提供一個(gè)更合適的初始值,從特征中抽取出多級(jí)的分布式表示,可以更好地挖掘分子結(jié)構(gòu)的規(guī)律性。同時(shí),DBN模型是一個(gè)深層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),當(dāng)問題規(guī)模變得更加復(fù)雜時(shí),它能克服一些淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相對(duì)較弱的泛化能力及容易陷入過擬合的問題。

    4 結(jié) 語

    本文基于一個(gè)相對(duì)較大且結(jié)構(gòu)多樣的數(shù)據(jù)集,采用深度信念網(wǎng)絡(luò)探討了分子結(jié)構(gòu)與區(qū)分CYP2C9的抑制性判別關(guān)系,驗(yàn)證了不同分子指紋特征對(duì)模型分類結(jié)果的影響。同時(shí)與ANN和SVM進(jìn)行比較,驗(yàn)證了DBN模型對(duì)CYP2C9抑制性分類的有效性。因此,本文的研究有助于在藥物研發(fā)階段對(duì)CYP1A2的抑制性進(jìn)行快速評(píng)估,對(duì)新藥篩選具有一定的指導(dǎo)作用。

    猜你喜歡
    抑制性指紋準(zhǔn)確率
    抑制性建言影響因素研究評(píng)述與展望
    基于抑制性自突觸的快慢對(duì)神經(jīng)元簇放電節(jié)律模式的研究
    乳腺超聲檢查診斷乳腺腫瘤的特異度及準(zhǔn)確率分析
    健康之家(2021年19期)2021-05-23 11:17:39
    不同序列磁共振成像診斷脊柱損傷的臨床準(zhǔn)確率比較探討
    2015—2017 年寧夏各天氣預(yù)報(bào)參考產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)分析
    像偵探一樣提取指紋
    為什么每個(gè)人的指紋都不一樣
    論我國(guó)民間借貸法律規(guī)制的發(fā)展和完善——從抑制性規(guī)制到激勵(lì)性規(guī)制
    法大研究生(2020年2期)2020-01-19 01:42:24
    高速公路車牌識(shí)別標(biāo)識(shí)站準(zhǔn)確率驗(yàn)證法
    在神經(jīng)病理性疼痛大鼠中脊髓背角III層甘氨酸能神經(jīng)元投射至II層放射狀神經(jīng)元的抑制性環(huán)路發(fā)生功能障礙
    免费高清视频大片| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲av电影在线进入| 色精品久久人妻99蜜桃| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲在线自拍视频| 亚洲av五月六月丁香网| www日本黄色视频网| 午夜福利一区二区在线看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲国产精品合色在线| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 日韩国内少妇激情av| 99精品在免费线老司机午夜| 自线自在国产av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 18美女黄网站色大片免费观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久青草综合色| 亚洲熟女毛片儿| 男人舔女人下体高潮全视频| av超薄肉色丝袜交足视频| av福利片在线| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲一区高清亚洲精品| 色av中文字幕| 午夜久久久在线观看| 日韩欧美在线二视频| 亚洲五月天丁香| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产亚洲av嫩草精品影院| 在线av久久热| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久这里只有精品19| 亚洲欧美精品综合久久99| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美中文日本在线观看视频| 国产在线观看jvid| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 人人澡人人妻人| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品免费视频内射| 日日夜夜操网爽| 十八禁人妻一区二区| 老鸭窝网址在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久精品91蜜桃| 国产欧美日韩一区二区三| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 51午夜福利影视在线观看| e午夜精品久久久久久久| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲五月色婷婷综合| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费在线观看影片大全网站| 波多野结衣av一区二区av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 757午夜福利合集在线观看| 日本五十路高清| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 在线观看一区二区三区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一本精品99久久精品77| 国产免费av片在线观看野外av| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产成人系列免费观看| 午夜激情av网站| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 99久久精品国产亚洲精品| 欧美精品亚洲一区二区| 免费看十八禁软件| 欧美不卡视频在线免费观看 | 色在线成人网| 久久欧美精品欧美久久欧美| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美成人一区二区免费高清观看 | or卡值多少钱| 亚洲熟女毛片儿| a级毛片a级免费在线| 精品不卡国产一区二区三区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产v大片淫在线免费观看| 麻豆成人午夜福利视频| 午夜亚洲福利在线播放| 最近最新中文字幕大全免费视频| 满18在线观看网站| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲精华国产精华精| 日韩高清综合在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精华一区二区三区| 成人手机av| 日韩有码中文字幕| 俺也久久电影网| 午夜福利在线观看吧| 国产成人影院久久av| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲av美国av| 久热这里只有精品99| 亚洲av熟女| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲片人在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 午夜免费观看网址| 神马国产精品三级电影在线观看 | 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲国产欧美网| 国产精品1区2区在线观看.| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品国产美女av久久久久小说| 一区二区三区高清视频在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久久国产欧美日韩av| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲av熟女| 亚洲人成电影免费在线| 校园春色视频在线观看| 男女午夜视频在线观看| 1024视频免费在线观看| 国产成人欧美在线观看| 看黄色毛片网站| 日本一本二区三区精品| 午夜影院日韩av| 国产高清有码在线观看视频 | 久久久久免费精品人妻一区二区 | 亚洲黑人精品在线| 熟女电影av网| 中文字幕av电影在线播放| 一本大道久久a久久精品| av电影中文网址| 久久青草综合色| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美激情 高清一区二区三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 99国产综合亚洲精品| 亚洲第一青青草原| 亚洲五月天丁香| 中文在线观看免费www的网站 | 久久香蕉激情| netflix在线观看网站| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 在线观看www视频免费| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲精品美女久久av网站| 国产一区二区在线av高清观看| 一二三四社区在线视频社区8| 午夜免费观看网址| 老汉色av国产亚洲站长工具| 老汉色av国产亚洲站长工具| 中国美女看黄片| x7x7x7水蜜桃| 一级毛片女人18水好多| 欧美日本视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 婷婷精品国产亚洲av| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 欧美又色又爽又黄视频| 午夜福利18| 国产av不卡久久| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久久国产成人免费| 亚洲 欧美一区二区三区| 日本成人三级电影网站| 丁香欧美五月| 久久久精品欧美日韩精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 操出白浆在线播放| 亚洲欧美精品综合久久99| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美三级亚洲精品| 日韩成人在线观看一区二区三区| 精品电影一区二区在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 男女下面进入的视频免费午夜 | 欧美性猛交黑人性爽| 夜夜爽天天搞| 一进一出抽搐动态| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲国产欧美网| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 在线观看一区二区三区| 免费高清视频大片| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产视频内射| 少妇的丰满在线观看| 观看免费一级毛片| 国产久久久一区二区三区| 香蕉久久夜色| 91在线观看av| 日韩精品中文字幕看吧| 久久精品人妻少妇| 精品国产美女av久久久久小说| 一个人免费在线观看的高清视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 在线观看免费午夜福利视频| 国产片内射在线| 欧美日韩瑟瑟在线播放| av中文乱码字幕在线| 亚洲久久久国产精品| av视频在线观看入口| 女警被强在线播放| 成年免费大片在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 黄色a级毛片大全视频| 国产熟女xx| 午夜两性在线视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 色综合婷婷激情| 脱女人内裤的视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 黄色a级毛片大全视频| 国产熟女xx| 亚洲一区二区三区色噜噜| 美女大奶头视频| 黄色视频不卡| 午夜福利在线观看吧| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产久久久一区二区三区| 麻豆一二三区av精品| 在线观看免费视频日本深夜| 男人舔奶头视频| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲无线在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 好男人在线观看高清免费视频 | 熟女电影av网| 草草在线视频免费看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | xxxwww97欧美| 久久青草综合色| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲第一青青草原| 一级作爱视频免费观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 成人18禁在线播放| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产熟女xx| 亚洲电影在线观看av| ponron亚洲| 男女午夜视频在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 在线天堂中文资源库| 一区二区三区精品91| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲色图av天堂| 99国产极品粉嫩在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| videosex国产| 久久午夜亚洲精品久久| 色综合欧美亚洲国产小说| 色播在线永久视频| 色哟哟哟哟哟哟| 在线永久观看黄色视频| 男女视频在线观看网站免费 | 母亲3免费完整高清在线观看| 美女 人体艺术 gogo| 欧美大码av| 免费无遮挡裸体视频| 久久人人精品亚洲av| www.999成人在线观看| 久久精品成人免费网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 看片在线看免费视频| 国产99白浆流出| 国产精品久久久久久精品电影 | 国产亚洲精品av在线| 一区二区三区高清视频在线| 黄片小视频在线播放| a级毛片在线看网站| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲午夜理论影院| 丝袜在线中文字幕| 丰满的人妻完整版| 日韩av在线大香蕉| 免费看日本二区| 在线观看舔阴道视频| 精品国产亚洲在线| 亚洲片人在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产日本99.免费观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久国产精品影院| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 最好的美女福利视频网| 国产精品,欧美在线| 日韩高清综合在线| 亚洲avbb在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 色在线成人网| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日韩精品中文字幕看吧| 丁香欧美五月| 一夜夜www| 精品欧美一区二区三区在线| 9191精品国产免费久久| 18禁观看日本| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲成av人片免费观看| 色av中文字幕| 国产熟女xx| 免费看a级黄色片| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美色视频一区免费| 高潮久久久久久久久久久不卡| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 宅男免费午夜| 亚洲五月天丁香| 日本在线视频免费播放| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国内揄拍国产精品人妻在线 | 亚洲三区欧美一区| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品 国内视频| 国产精品 欧美亚洲| av免费在线观看网站| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 桃色一区二区三区在线观看| 国产熟女xx| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 免费观看人在逋| 久久青草综合色| 婷婷六月久久综合丁香| 午夜亚洲福利在线播放| 国产激情久久老熟女| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 婷婷六月久久综合丁香| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲第一电影网av| 一二三四在线观看免费中文在| 无遮挡黄片免费观看| 99国产综合亚洲精品| 欧美丝袜亚洲另类 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 中国美女看黄片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 草草在线视频免费看| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产精品亚洲一级av第二区| 香蕉av资源在线| 99精品久久久久人妻精品| 成人欧美大片| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 听说在线观看完整版免费高清| 性欧美人与动物交配| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 热99re8久久精品国产| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品av久久久久免费| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 色哟哟哟哟哟哟| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产真人三级小视频在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 黄片播放在线免费| 男人舔女人的私密视频| 欧美激情高清一区二区三区| 精品久久久久久成人av| 午夜两性在线视频| 久久香蕉国产精品| 一进一出抽搐动态| 搞女人的毛片| 在线永久观看黄色视频| 99在线视频只有这里精品首页| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 欧美av亚洲av综合av国产av| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久热在线av| 久久久久久人人人人人| 国产精品av久久久久免费| 99热这里只有精品一区 | 久久香蕉国产精品| 首页视频小说图片口味搜索| 国产乱人伦免费视频| 天堂动漫精品| 亚洲成a人片在线一区二区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 在线视频色国产色| 久久精品成人免费网站| 中文字幕av电影在线播放| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲精华国产精华精| 脱女人内裤的视频| 亚洲自拍偷在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 日日爽夜夜爽网站| 精品久久久久久,| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产精品电影一区二区三区| 午夜福利18| 国产成人影院久久av| 精品高清国产在线一区| 午夜a级毛片| 麻豆成人午夜福利视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲av美国av| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲电影在线观看av| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 在线播放国产精品三级| 男人舔女人的私密视频| 欧美在线一区亚洲| 我的亚洲天堂| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久久久国内视频| 色播在线永久视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产麻豆成人av免费视频| 婷婷亚洲欧美| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 88av欧美| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲在线自拍视频| 国产精品国产高清国产av| 亚洲片人在线观看| 女警被强在线播放| xxx96com| 无遮挡黄片免费观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产欧美日韩一区二区三| 午夜福利视频1000在线观看| 久久人妻av系列| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 午夜福利免费观看在线| 亚洲成国产人片在线观看| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲精品色激情综合| 桃色一区二区三区在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 精品久久久久久久久久久久久 | 亚洲久久久国产精品| 精品日产1卡2卡| 亚洲全国av大片| 久久久久国内视频| 国产伦在线观看视频一区| 天堂动漫精品| 午夜久久久在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲精品久久国产高清桃花| 成人永久免费在线观看视频| 日韩欧美三级三区| 精品日产1卡2卡| 91字幕亚洲| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产免费av片在线观看野外av| e午夜精品久久久久久久| 国产亚洲av高清不卡| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产精品野战在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| 99久久综合精品五月天人人| ponron亚洲| 精品久久久久久久末码| 一本大道久久a久久精品| 国产午夜精品久久久久久| 国产人伦9x9x在线观看| 美女免费视频网站| 99精品久久久久人妻精品| 久热爱精品视频在线9| 日韩欧美免费精品| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲第一av免费看| 人人妻人人澡人人看| 999久久久精品免费观看国产| 免费搜索国产男女视频| 欧美日本视频| 国产午夜精品久久久久久| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日本一区二区免费在线视频| 一区二区三区激情视频| 精品久久久久久久末码| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 高清在线国产一区| 国产一区在线观看成人免费| 99久久国产精品久久久| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日韩大码丰满熟妇| 国语自产精品视频在线第100页| 日本免费a在线| 91在线观看av| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 高清在线国产一区| 久久狼人影院| 少妇的丰满在线观看| 午夜免费成人在线视频| 日本一区二区免费在线视频| 身体一侧抽搐| 禁无遮挡网站| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲黑人精品在线| 757午夜福利合集在线观看| 日韩欧美免费精品| 黑人操中国人逼视频| 国产av不卡久久| 精品久久久久久久久久免费视频| 一进一出好大好爽视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 美女午夜性视频免费| 国产单亲对白刺激| 波多野结衣高清无吗| 亚洲成人久久爱视频| 悠悠久久av| 最近在线观看免费完整版| 精品国产亚洲在线| 高清毛片免费观看视频网站| 激情在线观看视频在线高清| 最近最新中文字幕大全免费视频| 又黄又粗又硬又大视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 中文字幕av电影在线播放| 十八禁网站免费在线| 淫妇啪啪啪对白视频| 深夜精品福利| 91老司机精品| 欧美黑人欧美精品刺激| 黄片播放在线免费| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 日本在线视频免费播放| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 美女扒开内裤让男人捅视频| 波多野结衣av一区二区av| 精品无人区乱码1区二区| 国产午夜福利久久久久久| 久久九九热精品免费| 午夜两性在线视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 在线观看免费视频日本深夜| 99riav亚洲国产免费| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久久久国内视频| 亚洲熟女毛片儿| 成人手机av| 老汉色∧v一级毛片| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 午夜福利一区二区在线看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产精品永久免费网站| 亚洲激情在线av| 两个人看的免费小视频| 波多野结衣高清作品| 黄色a级毛片大全视频| 国产av不卡久久| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 在线播放国产精品三级| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 可以在线观看毛片的网站| 国产三级黄色录像| 成人欧美大片| 国产精品日韩av在线免费观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产91精品成人一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 国产又爽黄色视频| 最新在线观看一区二区三区| 男人舔奶头视频| 国产亚洲欧美98| 欧美黑人精品巨大| 高清在线国产一区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久久久久久久久免费视频了| 国产免费av片在线观看野外av| 色综合欧美亚洲国产小说| 村上凉子中文字幕在线| 99久久精品国产亚洲精品| 大型黄色视频在线免费观看| 99精品久久久久人妻精品| 黄色 视频免费看| 99在线视频只有这里精品首页| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 99riav亚洲国产免费| 身体一侧抽搐| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲国产毛片av蜜桃av|