藥物性牙齦肥大的病因研究及治療進(jìn)展

李妍 孟琛達(dá) 徐全臣

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院口腔科 青島 266003；2.青島大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 青島 266003

藥物性牙齦肥大（drug-induced gingival enlargement，DIGE）是指長(zhǎng)期服用某些藥物而引起的牙齦纖維性增生和體積增大，是藥物的不良反應(yīng)之一。常見的藥物主要有三大類：抗癲癇藥物、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑。使用不同藥物治療的患者，DIGE的發(fā)生率不同：抗癲癇藥物苯妥英鈉治療患者DIGE發(fā)生率約為70%，其他的抗癲癇藥物約30%，鈣通道阻滯劑硝苯地平治療患者的發(fā)生率約30%，地爾硫卓約30%，維拉帕米約20%，免疫抑制劑環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）為50%～80%[1]。

DIGE常發(fā)生于口腔衛(wèi)生較差的患者，一般發(fā)生于使用相關(guān)藥物1～3個(gè)月之后。DIGE在初始階段表現(xiàn)為齦乳頭無痛、球狀增生，并延伸到牙齦邊緣；此后病情逐漸發(fā)展，增生的牙齦互相融合，覆蓋大部分牙冠。DIGE一般只出現(xiàn)在牙齒存在的部位，以上下前牙區(qū)為重。如果將病變區(qū)的牙齒拔除，牙齦增生也隨之消失[2]。在佩戴義齒的患者中，也有因口服苯妥英鈉造成黏膜增生的病例報(bào)道[3]。

DIGE患者過度增生的牙齦會(huì)影響其咀嚼功能、容貌以及發(fā)音，降低患者的生活質(zhì)量，還可以能會(huì)引起疼痛，妨礙口腔衛(wèi)生的保持，嚴(yán)重者可以造成面部畸形[2,4]。

1 DIGE的病因?qū)W研究

DIGE是一種多因素疾病，其具體機(jī)制尚未明確。近年來有關(guān)DIGE病因?qū)W的研究熱點(diǎn)主要集中在炎癥、Wnt/β-catenin信號(hào)通路、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）、整合素、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等方面，本文對(duì)這幾方面進(jìn)行總結(jié)。

1.1 炎癥

炎癥微環(huán)境能夠誘導(dǎo)牙齦特異性間充質(zhì)干細(xì)胞（gingival tissue-specific mesenchymal stem cells，GMSCs）向促纖維化表型分化。在炎癥細(xì)胞因子的影響下，GMSCs增殖率升高，而成骨和成脂分化潛能受到抑制[5]。牙齦成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)牙齦組織細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白和糖胺聚糖的合成和轉(zhuǎn)化。炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以成纖維細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（inhibitor of matrix metalloprotease，TIMP）來促進(jìn)結(jié)締組織增殖，最終導(dǎo)致纖維化[6]。有學(xué)者[7]通過檢測(cè)反應(yīng)者（服用鈣通道阻滯劑致DIGE的患者）、無反應(yīng)者（服用相關(guān)藥物而未出現(xiàn)DIGE的患者）和未服用相關(guān)藥物患者的牙周狀況，發(fā)現(xiàn)無反應(yīng)者的牙周炎癥較反應(yīng)者明顯減輕，提示牙周炎癥可能與DIGE的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明炎癥在CsA誘導(dǎo)的牙齦增生中有重要作用[8]。

1.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

在細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)出現(xiàn)Wnt信號(hào)時(shí)，Wnt蛋白和Fz蛋白結(jié)合，激活Dvl蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)β-catenin大量積聚，激活Wnt信號(hào)的相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[9]。大量研究[10-12]證實(shí)Wnt/β-catenin信號(hào)通路與多種纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。特發(fā)性纖維化肺組織的支氣管及肺泡上皮中，Wnt的表達(dá)明顯上升[10]；正常肝組織中，β-catenin含量極低，而在高度纖維化的肝組織中，可以觀察到大量的β-catenin，并且其水平隨纖維化組織學(xué)分級(jí)的升高而升高[11]；對(duì)比正常牙齦，未服用硝苯地平及其他藥物的高血壓患者的增生牙齦、服用硝苯地平后引發(fā)DIGE患者的牙齦組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DIGE患者牙齦組織中的Wnt1、β-catenin水平明顯高于另外兩組，提示W(wǎng)nt/β-catenin信號(hào)通路在DIGE病變過程中發(fā)揮了一定的調(diào)控作用[12]。

1.3 EMT

EMT是指細(xì)胞分化過程中上皮細(xì)胞失去細(xì)胞間的聯(lián)系，表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞特性的現(xiàn)象。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）可通過E盒結(jié)合鋅指蛋白（zinc-finger E-box binding homeobox，ZEB）等多種轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]表明，在CsA誘導(dǎo)的DIGE中會(huì)發(fā)生EMT，且EMT過程與TGF-β1、ZEB1和ZEB2表達(dá)增加以及E-鈣黏蛋白表達(dá)降低有關(guān)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[14]也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。Slug是EMT的主要調(diào)節(jié)因子。有學(xué)者[15]通過對(duì)比健康牙齦組織和CsA誘導(dǎo)的增生牙齦，發(fā)現(xiàn)后者Slug mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)均增加，推測(cè)EMT也可以通過Slug途徑來導(dǎo)致牙齦增生。

1.4 整合素

牙周膜纖維主要由膠原纖維構(gòu)成，其中大部分是Ⅰ型膠原，還有少量的Ⅲ型膠原。牙齦成纖維細(xì)胞以及角質(zhì)形成細(xì)胞能夠分泌多種整合素[16]。整合素α2β1是一種特殊的成纖維細(xì)胞表面受體，它與Ⅰ型膠原相互結(jié)合能夠引發(fā)膠原吞噬作用[17]。正常情況下，整合素α2β1與膠原結(jié)合，使Ca2+內(nèi)流，激酶、溶膠蛋白等一系列信號(hào)分子被激活，導(dǎo)致細(xì)胞骨架改變，形成膠原吞噬泡，完成膠原降解[18]。異常的整合素α2β1可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞與Ⅰ型膠原黏附受損，干擾膠原降解[17]。Sardarian等[19]分別用0、0.1、1.0 和10 μg·mL-1CsA處理KB細(xì)胞（一種人口腔上皮細(xì)胞系），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CsA處理的KB細(xì)胞中，整合素β1表達(dá)下調(diào)，而當(dāng)CsA濃度高于1.0 μg·mL-1時(shí)，整合素α2表達(dá)下調(diào)，因而推斷CsA可以影響整合素表達(dá)，抑制膠原吞噬，導(dǎo)致牙齦增生。

1.5 MMP

MMP-1參與Ⅰ型膠原降解，而TIMP-1能抑制MMP-1的活性。當(dāng)MMP-1/TIMP-1比值降低時(shí)，會(huì)導(dǎo)致Ⅰ型膠原聚集[20]。Johanson等[20]通過建立3D口腔黏膜模擬人體環(huán)境，利用白細(xì)胞介素-1β作為炎癥介質(zhì)，與CsA聯(lián)合作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP-1/TIMP-1比值降低，由此推測(cè)，服用CsA的患者，炎癥介質(zhì)可通過改變MMP-1/TIMP-1的比例導(dǎo)致牙齦增生。通過對(duì)比分析環(huán)孢素致牙齦增生患者的牙齦組織和正常人的牙齦組織，也得出相同的結(jié)論[21]。明膠酶MMP-2和MMP-9是Ⅳ型膠原酶，能介導(dǎo)Ⅳ型膠原的水解。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]表明，MMP-9可能與硝苯地平所致牙齦增生的嚴(yán)重程度有關(guān)，推測(cè)MMP-9是促進(jìn)因素。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[23]提示，MMP-2及TIMP-2在CsA誘導(dǎo)的牙齦增生中起重要作用，可能與其明膠酶活性有關(guān)，也可能與CsA所致的增生牙齦存在更多的炎癥組織有關(guān)。總之，還需要進(jìn)行更多的研究以明確其作用機(jī)制。

2 DIGE的臨床治療方法

目前DIGE的治療方法主要包括非手術(shù)治療及手術(shù)治療。非手術(shù)治療的方法有牙周基礎(chǔ)治療（包括菌斑控制、齦上潔治、齦下刮治、根面平整術(shù)等）以及藥物治療（包括調(diào)整藥物劑量、更換口服藥物等）。手術(shù)治療主要有牙齦切除術(shù)、激光切除術(shù)和翻瓣術(shù)等[24]。

2.1 牙周基礎(chǔ)治療

DIGE的治療涉及多個(gè)學(xué)科，醫(yī)生應(yīng)首先考慮牙周基礎(chǔ)治療，徹底清除患者口腔內(nèi)的感染物質(zhì)，包括潔治、刮治、根面平整、維護(hù)良好的口腔衛(wèi)生及專業(yè)隨訪[25]。牙周基礎(chǔ)治療的目的主要是通過減少牙周致病菌來減輕、控制牙周組織的炎癥。因?yàn)榉肅sA或者他克莫司免疫抑制劑而致牙齦增生的器官移植患者，經(jīng)過完善的齦上潔治、齦下刮治及根面平整治療，并嚴(yán)格依從口腔衛(wèi)生保持措施，在治療后定期復(fù)查時(shí)可見療效顯著，各項(xiàng)牙周炎癥指標(biāo)均得到明顯改善[26]。在臨床治療中，需要強(qiáng)調(diào)口腔衛(wèi)生及患者依從性的重要性[27]。對(duì)心血管疾病患者來說，如果能保持理想的口腔衛(wèi)生，進(jìn)行專業(yè)的指導(dǎo)，即使長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑，大多數(shù)情況下，牙齦能維持健康的狀態(tài)[28]。

2.2 藥物治療

在維護(hù)良好口腔衛(wèi)生的基礎(chǔ)上，口腔醫(yī)生應(yīng)與內(nèi)科醫(yī)生合作，評(píng)估患者情況，考慮停藥或換藥。Sam等[29]報(bào)道了1例口腔衛(wèi)生狀況良好的患者，因服用硝苯地平致牙齦增生，在更換藥物之后，癥狀得到緩解；提示對(duì)這類患者，更換藥物可能是有效的治療方法。如果更換藥物，需要追蹤觀察6～12個(gè)月以評(píng)估牙齦增生的緩解程度，再?zèng)Q定是否需要進(jìn)行其他治療[2]。停藥或減少藥物劑量會(huì)改善臨床癥狀，但在臨床上并不總是可行的，特別是對(duì)器官移植患者[30]，因此還需要積極尋找其他的方法。

2.3 手術(shù)治療

目前常用的手術(shù)方法包括牙齦切除術(shù)、翻瓣術(shù)、激光手術(shù)等[31]。如果牙齦增生范圍較?。ú怀^6顆牙齒），沒有附著喪失且角化齦充足（術(shù)后至少保留3 mm角化齦），建議選擇牙齦切除術(shù)；如果牙齦增生范圍較大（超過6顆牙齒），有附著喪失，角化齦有限，應(yīng)選擇牙周翻瓣術(shù)。牙齦切除術(shù)更簡(jiǎn)單、快捷，翻瓣術(shù)雖然技術(shù)要求更高，但患者的舒適度高且術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)小[25]。近年來，激光因其治療的優(yōu)越性而得以廣泛應(yīng)用于牙周手術(shù)中。Campos等[32]對(duì)2名DIGE患者采用高頻激光進(jìn)行牙齦切除術(shù)，術(shù)后追蹤隨訪1年，患者愈合良好，1例患者僅1顆牙齒復(fù)發(fā)，評(píng)定為2級(jí)，且沒有美學(xué)問題；還有1例患者部分位點(diǎn)牙齦增生（2級(jí)），但考慮與正畸治療有關(guān)。高頻激光手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)較多，感染較少，術(shù)中止血效果好，手術(shù)視野清晰，手術(shù)時(shí)間縮短，麻醉藥物用量少，術(shù)后不適減輕。針對(duì)患者的恐懼心理，也有學(xué)者[33]提出，可以在全身麻醉下行牙齦切除術(shù)，并用激光重塑組織形態(tài)。

2.4 輔助治療

近年來，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸、丹參酮ⅡA、阿奇霉素、抗氧化維生素、18α-甘草次酸等藥物以及紫外線對(duì)DIGE的治療呈現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，盡管目前對(duì)這些輔助治療的研究仍處于細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但其臨床價(jià)值仍值得期待。

2.4.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid，4PBA） 人晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)EMT發(fā)生，在肌成纖維細(xì)胞分化和纖維化中起一定作用。Ranga Rao等[34]采用環(huán)孢素處理人牙齦成纖維細(xì)胞，分別加入褪黑素、4PBA、他汀類藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素能增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而3種藥物均能降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其中4PBA最為明顯，由此推斷4PBA可以作為DIGE的一種治療方案。

2.4.2 丹參酮ⅡA 有學(xué)者[35]通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，CsA能夠通過上調(diào)TGF-β1和TIMP-1，下調(diào)MMP-1致使牙齦增生，而丹參酮ⅡA則可通過下調(diào)TGF-β1和TIMP-1，上調(diào)MMP-1來有效預(yù)防CsA導(dǎo)致的牙齦增生。

2.4.3 阿奇霉素 阿奇霉素可通過抑制細(xì)菌蛋白合成以有效抑制細(xì)菌活性，還能改變巨噬細(xì)胞的表型，抑制促炎因子的產(chǎn)生，增加抗炎因子的表達(dá)。阿奇霉素具有抗菌、抗炎及免疫調(diào)節(jié)的三重作用[36]。研究表明，MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellar matrix，ECM）重構(gòu)和降解，阿奇霉素能夠激活牙齦成纖維細(xì)胞中的MMP-2，從而阻斷CsA誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖以及膠原蛋白的積聚，改善CsA所致的牙齦增生癥狀[37]。動(dòng)物研究[38]也證實(shí)，阿奇霉素可以明顯減輕環(huán)孢素及硝苯地平聯(lián)用導(dǎo)致的牙齦增生；但是具體的作用機(jī)制尚未明確，還需進(jìn)一步研究。

2.4.4 抗氧化維生素 苯妥英鈉能夠誘導(dǎo)活性氧過度積聚，而瞬時(shí)電位受體離子通道蛋白（transient receptor potential ankyrin，TRPA）對(duì)活性氧和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物非常敏感。當(dāng)苯妥英鈉作用于成纖維細(xì)胞時(shí)，激活TRPA，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣增加和膠原聚集。研究[39]發(fā)現(xiàn)，使用抗氧化維生素（維生素C、維生素B、維生素E），降低TRPA的激活度，可以減少DIGE的發(fā)生。

2.4.5 18α-甘草次酸（18α-glycyrrhetinic acid，18α-GA） Takeuchi等[40]從9位服用硝苯地平并致牙齦增生的患者拔除的患牙中，收集牙齦成纖維細(xì)胞，分別用含有18α-GA和不含18α-GA的培養(yǎng)基培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18α-GA可以通過抑制細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)變來抑制牙齦成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，由此推測(cè)，18α-GA是可以用于治療硝苯地平致牙齦增生的藥物之一。

2.4.6 紫外線治療 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用200或400 ng·mL-1CsA處理牙齦成纖維細(xì)胞時(shí)，能使其線粒體轉(zhuǎn)換孔關(guān)閉，從而阻止細(xì)胞凋亡。在紫外線照射下，線粒體轉(zhuǎn)換孔開放，引發(fā)凋亡過程，因而推斷紫外線可以為治療DIGE提供一種新的思路[24]。

3 小結(jié)

綜上所述，炎癥、Wnt信號(hào)通路、EMT、整合素、MMP與DIGE關(guān)系密切，但這些影響因素如何導(dǎo)致牙齦增生，各影響因素之間是否存在交叉作用，如何將對(duì)致病機(jī)制的研究轉(zhuǎn)向治療，仍然需要更多的研究。牙周基礎(chǔ)治療是DIGE的經(jīng)典療法，輔助療法呈現(xiàn)出廣闊的前景，但應(yīng)用于臨床仍需更多研究來探討其療效。任何單一療法均有其局限性，臨床中應(yīng)重視多種方法的聯(lián)合應(yīng)用，以改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。