IgA腎病相關(guān)的免疫細胞膜分子及系膜細胞激活的研究進展

趙成波，曾 歡，王潤秀，謝富華

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院分析實驗室，江西 贛州 341000）

IgA 腎病是一組以系膜區(qū)IgA 或IgA 復(fù)合物沉積為主要特征的原發(fā)性腎小球疾病。以低糖基化的IgA1 為抗原形成的巨大特異性抗原抗體復(fù)合物沉積在腎小球為主要病理特點，以血尿、蛋白尿及腎功能減退為主要臨床表現(xiàn)。由法國病理學(xué)家BERGER 和HINGLAIS 在1968 年最先報道［1］，也是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，20%～40%的患者進展為終末期腎病，同時也是終末期腎功能衰竭、透析、腎移植的主要原因［2］。雖然本病的發(fā)病機制尚不完全清楚，但也取得許多可喜的成績，無論是四重打擊學(xué)說的提出，還是免疫細胞膜分子的鑒定都具有重要意義。因此，本文就免疫復(fù)合物的形成及沉積、免疫細胞膜分子（CD71、TG2、sCD89）和系膜細胞的激活的最新研究進展做一綜述。

1 免疫復(fù)合物的產(chǎn)生

見圖1。

圖1 IgA1的產(chǎn)生及循環(huán)免疫復(fù)合物形成及腎臟沉積病理過程

1.1 黏膜免疫反應(yīng)與食物抗原大多數(shù)研究認為IgA 腎病的發(fā)病與扁桃體感染、腸道黏膜感染以及食物抗原引起樹突狀細胞活化，進而使B 細胞活化而產(chǎn)生的低糖基化的IgA1 密切相關(guān)。約三分之一IgAN 患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了食物抗原的IgA 循環(huán)復(fù)合物［3］，特定的食物抗原能加劇IgAN 的發(fā)展，但當(dāng)去除以谷蛋白為主的食物抗原僅能降低血尿及蛋白尿，并不能改變腎功能下降的速率。然而在黏膜感染急性期幾乎均會伴發(fā)血尿，這可能是抗原通過刺激IgAN 患者循環(huán)血細胞毒效應(yīng)細胞（Tc 和γδT 細胞）上CX3C趨化因子受體1（CX3CR1）的表達，從而促進淋巴細胞在腎小球跨內(nèi)皮遷移，導(dǎo)致腎小球連續(xù)性的破壞而誘發(fā)血尿［4］。值得注意的是CX3CR1陽性的Tc細胞在IgAN患者的扁桃體中更常見［5］，同時扁桃體能產(chǎn)生大量的IgA1加重疾病的發(fā)展［6-7］，因此對于扁桃體反復(fù)感染的IgAN 患者切除扁桃體是具有可靠理論依據(jù)的。

1.2 低糖基化IgA1的產(chǎn)生IgA1是機體免疫反應(yīng)的重要組成部分，人類每天每公斤體重大約分泌70 mg IgA，其中大部分都是含有兩條重鏈兩條輕鏈的單體IgA1。既往研究證實COSMC 基因表達異常是低糖基化IgA1 產(chǎn)生的關(guān)鍵。一些特異性的細菌通過細胞壁的脂多糖誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IL-6 進而激活B細胞上的JAK/STAT3 信號通路導(dǎo)致STAT3 核移位而導(dǎo)致半乳糖缺乏的IgA1 產(chǎn)生，同時它也能激活TLR4 誘導(dǎo)COSMC 甲基化水平升高而使β1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（C1Galt1）活性降低進一步導(dǎo)致半乳糖缺乏的IgA1產(chǎn)生［8］。諸多的證據(jù)表明產(chǎn)生低糖基化的IgA1 誘因并不單一，IL-4、IL-17、TGF-β、IL-6 等細胞因子均可促進C1GALT1C1 基因啟動子CpG 島甲基化，導(dǎo)致C1GalT1C1 mRNA 表達下調(diào)，從而使B 細胞分泌低糖基化IgA1［9-12］。同時它們中的一些細胞因子如TGF-β、IL-10 等能直接參與IgM 發(fā)生類別轉(zhuǎn)化促進IgA1 的生成。值得一提的是B 細胞成熟的兩個關(guān)鍵因子增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）和B 細胞活化因子（BAFF）在IgAN 中的作用逐漸明確［13］，在小鼠實驗中證實BAFF 不但可以加劇IgA1 的產(chǎn)生，而且參與了IgA1 在腎小球的沉積［14］，同時亦能參與IgA類別轉(zhuǎn)化［15］。然而黏膜中活化的B細胞可能并不是產(chǎn)生低糖基化IgA1 的根源，可能是因為初次免疫應(yīng)答后B 細胞錯誤的歸巢到骨髓，當(dāng)再次免疫時骨髓中定居的記憶細胞會大量增殖，從而產(chǎn)生并釋放半乳糖缺乏的IgA1 到達外周，近而誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫復(fù)合，這不但解釋了IgAN 血尿是間斷出現(xiàn)，而且也解釋了異基因骨髓移植后為什么IgAN 的組織學(xué)表現(xiàn)能完全緩解［16］。值得一提的是新的研究證實腎小球系膜細胞不但具有吞噬作用，亦能分泌IgA，而且有可能與免疫復(fù)合物沉積有關(guān)［17］。

1.3 IgA1 免疫復(fù)合物的形成單體的低糖基化IgA1并不能直接導(dǎo)致IgAN，但是因為其鉸鏈區(qū)存在低糖基化糖鏈而被機體識別為新的抗原表位，從而刺激B 細胞分泌抗IgA1 的抗體IgG，從而形成抗原抗體復(fù)合物（circulating immune complexes，CIC），這些復(fù)合物包括GDIgA1-IgG、GDIgA1-sCD89、GDIgA1-gliadin 及IgA1-CIC-TMCD89［18］（見 圖2）。研究證實只有這些復(fù)合物的水平與疾病的活動及進展直接相關(guān)［19］。同時循環(huán)中的免疫復(fù)合能放大和延長IgAN進程［20］。少量的復(fù)合物并不會致病，現(xiàn)在認為肝臟是清除IgA1 的主要場所，但是它受諸多因素的影響，如：①復(fù)合物的分子量太大，不能進入肝臟的diss腔。②肝功能減退時去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGP-R）下調(diào)。③各種原因?qū)е碌腎gA Fc（CD89）表達下降，CD89 介導(dǎo)的內(nèi)吞減少。④IgA1 鉸鏈區(qū)O-糖基化降低導(dǎo)致ASGP-R 結(jié)合降低［21］，這可能是肝硬化患者能產(chǎn)生一種與IgAN十分相似的腎小球疾病的根本原因。

圖2 IgA1-循環(huán)免疫復(fù)合物沉積的多靶點發(fā)病模型［18］

2 IgAN發(fā)病相關(guān)的重要免疫細胞膜分子

2.1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，CD71）CD71廣泛表達于人體各種組織中，尤其是增殖脂代謝旺盛的細胞，它是半乳糖缺陷的IgA1 免疫復(fù)合物 的 直 接 受 體［22］。在IgAN 患 者 中CD71 不 但 對IgA1及IgA1復(fù)合物表現(xiàn)出較高的親合力［23］，而且它的表達也異常升高，沉積的免疫復(fù)合物通可啟動CD71 的過表達及自動擴增循環(huán)，從而增加IgA1 復(fù)合物系膜細胞的沉積［22-23］。這可能是因為：①它能參與并激活NF-kB 炎癥信號通路；②促進了線粒體的氧化呼吸，從而增加了活性氧的產(chǎn)生；③細胞內(nèi)鐵含量異常從而影響其mRNA的表達。

2.2 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2，TG2）轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2 對于CIC 與系膜CD71 的結(jié)合穩(wěn)定性起到關(guān)鍵性作用［24］，當(dāng)TG2 低表達或不表達時免疫復(fù)合物便不能與CD71 結(jié)合。研究證明：IgA1-sCD89 等免疫復(fù)合物可以啟動自我擴增過程，它包括影響CD71 和TG2 的過表達，從而增加病理性IgA1 復(fù)合物在系膜沉積和慢性系膜細胞活化［24］。這個過程可能是因為TG2 與CD71 共同參與NF-kB的自身激活而導(dǎo)致TG2 的活性增強，再進一步激活NF-kB 通路，從而構(gòu)成一個正反饋環(huán)［25］。然而TGF-β1、TNF-α、IL-1 和IL-6 的表達依賴于NF-κB 的激活，同時這些細胞因子也是TG2 的轉(zhuǎn)錄激活因子［26］，這些細胞因子也在整個正反饋循環(huán)中起重要作用。由于存在這個正反饋也就能很好的解釋部分患者在扁桃體切除后血尿明顯改善，但是腎功能惡化并無改善。TG2 的重要性在IgAN 中表現(xiàn)在多個方面：①當(dāng)系膜細胞TG2 表達下降時，CD71 的表達將減少［27］。②TG2 在IgAN 中的過表達與臨床組織學(xué)病變的嚴重程度密切相關(guān)［27］。③TG2的過表達同時影響系膜細胞的代謝狀態(tài)，同時它能通過改變細胞的自噬而調(diào)節(jié)系膜細胞的生長［25］。隨著TG2 研究的深入，其更多功能可能會被逐漸揭開，這也可能為IgAN的治療提供新的靶點與方向。

2.3 可溶性CD89（soluble CD89，sCD89） CD89主要表達于單核吞噬細胞及中性粒細胞表面，能與血清分泌型IgA1 結(jié)合而促進細胞的吞噬作用、釋放炎癥介質(zhì)、超氧陰離子的產(chǎn)生及發(fā)揮ADCC 作用。在IgAN 患者的CIC 中發(fā)現(xiàn)較高水平的CD89 可溶性異構(gòu)體（sCD89），而正常人CD89 水平較低，同時CD89 對IgA 只有低度親和力，而對復(fù)合物的親和力明顯高于單體［28］。sCD89為CD71的配體，且能誘導(dǎo)CD71 的過表達［24］，在活動性IgAN 患者隨著時間的推移以較低且穩(wěn)定的速率在CIC 中出現(xiàn)sCD89，這可能與系膜內(nèi)CIC 的“誘捕”有關(guān)［29］。相比之下，穩(wěn)定IgAN 患者CIC 中具有高且穩(wěn)定的sCD89。雙重轉(zhuǎn)基因小鼠模型證實了IgA1-sCD89s 相互作用使CIC 在系膜上具有致病特性［30］。沒有sCD89，IgA 似乎只與內(nèi)皮細胞結(jié)合。而且在移植后復(fù)發(fā)的IgAN中IgA-sCD89 復(fù)合物水平顯著高于異常。因此，sCD89可能與IgAN的發(fā)病機制及進展存在相關(guān)性。

3 系膜細胞的激活

系膜細胞的激活在IgAN中的重要性不言而喻，在免疫復(fù)合物與系膜細胞穩(wěn)定結(jié)合后即能促進細胞增殖，合成系膜基質(zhì)和釋放細胞因子從而誘發(fā)腎小球腎炎。但是系膜細胞的激活機制復(fù)雜多樣，至今尚未完全明確，傳統(tǒng)觀點認為系膜細胞的激活是半乳糖缺乏的IgA1 復(fù)合物激活CD71 導(dǎo)致。但最近研究對此提出了不同的觀點：①β-1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶是組成型表達的腎小球膜細胞IgA 受體，其在腎小球系膜IgA 清除和對IgA 沉積的初始反應(yīng)中具有重要作用［31］。②新月體型IgAN 患者中的免疫復(fù)合物的水平明顯高于非新月體型以及健康人，而非新月體IgAN患者和健康人之間則無明顯差異，且健康人體內(nèi)都存在一定水平的低糖基化IgA1 免疫復(fù)合物［32］。③在缺乏正?？乖?qū)動成熟的情況下形成的低親和力先天樣IgA 更容易參與IgA 腎小球沉積而誘發(fā)腎炎［33］。④大約50%的IgAN 患者血清中半乳糖缺乏的IgA1 是輕度升高或正常［34］。⑤在一定條件下系膜細胞本身就能表達IgA 且其本身具有吞噬作用［35］。這些都明顯提示系膜細胞的激活可能并不是半乳糖缺乏的IgA1 及其復(fù)合物。因此，我們認為：IgAN 可能存在多種亞型，同時系膜細胞的激活也存在多樣性，尋找新的潛在的激活物可能會是IgAN的一個新的研究方向。

4 展 望

IgAN 腎病的發(fā)病機制復(fù)雜多樣，是由多因素共同導(dǎo)致，文中未一一提及，雖然隨著研究的深入某些方面變的愈發(fā)清晰，但是目前尚無基于其發(fā)病機制的特異性治療問世，因此對IgAN的機制研究仍然任重道遠。然而研究IgAN 的免疫細胞膜分子如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（CD71）、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TG2）、可溶性CD89（sCD89）是非常有價值的，深入研究系膜細胞的激活機制可能會有意想不到的收獲。