卡培他濱對大鼠免疫功能影響的初步實(shí)驗(yàn)觀察

張思睿，王政祿，劉濤，吳迪，侯文，鄭虹（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 009；.天津市第一中心醫(yī)院病理科，天津 009；.天津市第一中心醫(yī)院國家衛(wèi)生健康委員會危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心小兒肝移植科，天津 009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 009）

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，病死率較高，預(yù)后較差［1-2］，肝移植是目前治療肝癌較為有效的方法。我國肝癌肝移植患者約占肝移植手術(shù)患者的36.8%，但術(shù)后5 年肝癌復(fù)發(fā)率達(dá)20.0% ～ 57.8%，成為影響療效的主要原因［3］。肝移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用增加了腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［4］，且隨 免疫抑制強(qiáng)度的增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，尋找一種兼具免疫抑制和抗腫瘤作用的藥物具有重要的臨床意義。2017 年，Ravaioli 等［5］研究發(fā)現(xiàn)肝癌肝移植患者術(shù)后給予卡培他濱（capecitabine，CAP）節(jié)拍化療取得了與抗腫瘤藥索拉非尼相近的1 年生存率，同時(shí)在治療期間無急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。上述研究提示CAP 可能是一種具有免疫抑制作用的抗腫瘤藥物，但目前尚缺少單獨(dú)針對CAP 免疫抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究。本研究通過觀察不同劑量CAP對大鼠免疫細(xì)胞、 白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的影響，探討其對免疫系統(tǒng)的作用，為其作為具有免疫抑制效應(yīng)的抗腫瘤藥提供理論基礎(chǔ)及前期的動物實(shí)驗(yàn)研究成果。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物：成年清潔級雄性BN 大鼠18 只，購買自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司〔許可證號：SCXK（京）2016-0006〕，6 ～ 8 周齡，體重為200 ～ 220 g。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組：大鼠分為空白組（CON 組）、CAP低劑量組（metronomic chemotherapy，MET 組）和CAP 高劑量組（most tolerance dose，MTD 組），每組6 只，給予大鼠普通維持飼料，自由進(jìn)食水。

1.3 給藥劑量和方法：CAP 購自北京索萊寶科技有限公司（Solarbio，貨號：A8740）。參考臨床常規(guī)化療給藥劑量［6］：2 500 mg/（m2·d），一日2 次；節(jié)拍化療給藥劑量［7］：500 mg/次，一日 2 次，分為MTD 組和MET 組兩組。根據(jù)文獻(xiàn)［8-9］

得知，依據(jù)成人平均體重60 kg，平均體表面積為1.76 m2，計(jì)算得出CAP 常規(guī)化療單次給藥劑量為36.7 mg/kg，節(jié)拍化療單次給藥劑量為 8.3 mg/kg。根據(jù)藥理試驗(yàn)中動物間和動物與人體間的等效劑量換算方法［10］，計(jì)算出MET 組和MTD組大鼠分別灌胃每次CAP 45 mg/kg，一日2 次 （加入生理鹽水溶解配置成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.75%的CAP溶液，4℃冰箱保存）和200 mg/ （kg·次），一日 2 次（加入生理鹽水溶解配置成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.33%的CAP 溶液，4℃冰箱保存）連續(xù)給藥21 d。CON組大鼠給予1.2 ml 生理鹽水，一日2 次，連續(xù)灌胃服用21 d。

1.4 檢測方法

1.4.1 一般情況：3 組大鼠于給藥前、給藥后第7 天、14 天和21 天使用電子秤測量體重，觀察大鼠精神、體力等一般狀態(tài)并記錄。

1.4.2 血清獲取及保存：3 組大鼠于給藥前、給藥后第7 天、14 天和21 天分別經(jīng)眼內(nèi)眥靜脈取血 2 ml，靜置30 min 后，按3 000 RPM，4℃，離心 30 min，取上層血清于EP 管中，保存在-80℃冰箱，待ELISA 檢測。

1.4.3 外周血淋巴細(xì)胞懸液制備：大鼠靜脈血 1 ml 加入紅細(xì)胞裂解液 （購自北京索萊寶科技有限公司，Solaribio，貨號R1010）裂解紅細(xì)胞洗滌后，加入PBS 并調(diào)整細(xì)胞計(jì)數(shù)為1×106/ml 備用。

1.4.4 流式細(xì)胞檢測：淋巴細(xì)胞懸液中加入APC Anti-rat-CD3 抗 體（ 購 自 美 國Biolegend 公 司，Cat#201414）、FITC Anti-rat-CD4 抗體（購自美國Biolegend 公 司，Cat#201505）和PE Anti-rat-CD8抗體（購自美國Biolegend 公司，Cat#200608），使用流式細(xì)胞儀（美國BD 公司，BD Accuri C6 Plus）檢測總淋巴細(xì)胞數(shù)、T 淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)及CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)。

1.4.5 血清IL-2 和IFN-γ 檢測方法：使用IL-2和IFN-γELISA 試劑盒（購自南京森貝伽公司），按說明書操作完成血清及試劑添加，使用酶標(biāo)儀（品牌：PerkinElmer、型號：EnSpire、產(chǎn)地：美國）檢測吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并計(jì)算對應(yīng)IL-2 和IFN-γ 濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22 軟件統(tǒng)計(jì)3 組大鼠體重、總淋巴細(xì)胞數(shù)、T 淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)、CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4/CD8 比值、IL-2濃度和IFN-γ 濃度，組間差異采用單因素方差分析。淋巴細(xì)胞各項(xiàng)指標(biāo)與IL-2 和IFN-γ 經(jīng)驗(yàn)證其分布符合正態(tài)分布，相關(guān)性使用Pearson 法進(jìn)行分析。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況：3 組大鼠于喂養(yǎng)21 d 后均健康存活，精神可、體力佳。給藥前，CON 組、MET 組和MTD 組大鼠體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨給藥時(shí)間延長，3 組大鼠體重均逐漸升高，MET 組和MTD 組大鼠體重升高幅度小于CON 組。給藥后第21 天時(shí)，CON 組和MTD 組間體重差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），CON 組和MET 組體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05，表1）。

2.2 總淋巴細(xì)胞數(shù)和T 淋巴細(xì)胞數(shù)：3 組大鼠總淋巴細(xì)胞數(shù)和T 淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥前和給藥后第 7 天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。MET 組和MTD 組總淋巴細(xì)胞數(shù)和T 淋巴細(xì)胞數(shù)隨給藥時(shí)間延長逐漸減少；CON 組和MTD 組總淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥后第14 天和第21 天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；CON 組和MET 組總淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥后第14 天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，于給藥后第21 天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。3 組T 淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥后第7 天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），給藥后第14 天和第21 天，MET 組和MTD組與CON 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05，表2）。MET 組和MTD 組總淋巴細(xì)胞數(shù)和T 淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥后第7 天、14 天和21 天差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.3 CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)及CD4/CD8 比值：三組大鼠CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)在給藥前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。MET 組和MTD 組CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)隨給藥時(shí)間延長，數(shù)量逐漸減少。3 組CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥后第7 天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），于給藥后第14 天和第21 天差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；CON組與MTD 組相比CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥后第 7 天、14 天、21 天時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；CON 組與MET 組CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)于給藥后第7 天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），給藥后第 14 天和21 天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。3 組大鼠CD4/CD8 比值在給藥前、給藥后第7 天、14 天、21 天差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（表3）。

表1 三組大鼠不同時(shí)間體重（g，±s）

表1 三組大鼠不同時(shí)間體重（g，±s）

注：與同時(shí)間CON 組相比，aP ＜0.05

組別 數(shù)量（只） 喂藥前 第7 天 第14 天 第21 天CON 組 6 190±5.48 205.00± 5.48 221.67±7.53 235.00± 5.48 MET 組 6 190±5.48 200.83±12.81 220.00±8.94 228.33±11.69 MTD 組 6 190±6.32 193.33±17.80 207.50±19.43 214.17±20.60a

2.4 血清IL-2 和IFN-γ：3 組大鼠給藥前IL-2 和IFN-γ 濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，于給藥后第7 天、14 天和21 天，MET 組和MTD 組與CON 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。MET 組和MTD 組血清IL-2和IFN-γ 濃度隨給藥時(shí)間延長逐漸降低（表4）。

2.5 各組淋巴細(xì)胞變化和IL-2 和IFN-γ 相關(guān)性：3 組大鼠淋巴細(xì)胞總數(shù)、T 淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)減少與血清IL-2 和IFN-γ 下降呈正相關(guān)性（P ＜0.05），具體相關(guān)系數(shù)見表5。

3 討 論

肝癌肝移植患者術(shù)后在應(yīng)用免疫抑制劑預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)需要抗腫瘤藥物預(yù)防及治療腫瘤復(fù)發(fā)。移植術(shù)后常以鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNIs）聯(lián)合聯(lián)合霉酚酸酯為基礎(chǔ)預(yù)防排斥反應(yīng)。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞后與FKBPs結(jié)合，阻斷鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的磷酸化，抑制核因子-AT 的激活從而阻斷T 細(xì)胞的活化及IL-2 的分泌，發(fā)揮免疫抑制作用［11］。霉酚酸酯在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）抑制鳥嘌呤從頭合成限速酶次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（inosine-5'-monophosphate dehydrogenase，IMPDH） 的活性發(fā)揮免疫抑制作用［12］。但CNIs 類藥物可通過激活ras-raf 信號通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β） 及 血 管內(nèi) 皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，用藥劑量與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)［4，13-14］。2004 年Guba 等［15］回顧總結(jié)現(xiàn)有的幾種免疫抑制劑發(fā)現(xiàn)，并非所有免疫抑制均會促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，部分免疫抑制劑在發(fā)揮免疫抑制作用的同時(shí)兼具抗腫瘤作用，對移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療具有重大意義。雷帕霉素阻斷mTOR 信號通路抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫抑制和抗腫瘤效果，但單一用藥其抗腫瘤作用有限，且并發(fā)癥較多［16］。CAP 是抗代謝藥5-氟尿嘧啶 （5-FU）的前體藥物［6］，在體內(nèi)經(jīng)三步酶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-FU發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）作為其轉(zhuǎn)化關(guān)鍵酶在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等癌組織中表達(dá)比正常組織更高，使其對上述腫瘤細(xì)胞具有一定靶向作用［6］，對原發(fā)性肝癌有較好的治療效果且不良反應(yīng)少［17-18］。由于人體中脾臟、淋巴結(jié)和淋巴細(xì)胞中TP 活性和濃度較高，為CAP靶向性殺傷淋巴細(xì)胞提供了理論依據(jù)［19］。2006 年Schmiedt 等［20］研究顯示CAP 聯(lián)合環(huán)孢素及潑尼松龍能抑制狗腎移植同種異體排斥反應(yīng)的發(fā)生。 因此， CAP 可能是一種具有免疫抑制效應(yīng)的抗腫瘤藥物。 2000 年Hanahan 等［21］提出節(jié)拍化療 （metronomic chemotherapy，MET）即抗血管生成化療［22］的概念，通過低劑量、高頻次的方式給予抗代謝藥物，作用于腫瘤周圍新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制新生血管形成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。由于CAP的MET 和MTD 劑量對進(jìn)展期肝癌均有較好的療 效［18-23］，因此，本研究采用MET 和MTD 給藥劑量觀察不同劑量和用藥時(shí)間下CA 對大鼠免疫細(xì)胞的作用及其對機(jī)體產(chǎn)生的不良影響。

表2 三組大鼠不同時(shí)間總淋巴細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞數(shù)（個，±s）

表2 三組大鼠不同時(shí)間總淋巴細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞數(shù)（個，±s）

注：與同時(shí)間CON 組相比，aP ＜0.05

組別 數(shù)量（只）喂藥前 第7 天總淋巴細(xì)胞 T 淋巴細(xì)胞 總淋巴細(xì)胞 T 淋巴細(xì)胞CON 6 2236.25±412.16 798.00±163.61 2108.83±424.57 756.75±158.99 MET 6 2352.58±342.53 808.58±173.88 2035.83±502.63 698.67±185.95 MTD 6 2255.67±420.19 867.50±136.24 1846.33±415.44 655.67±132.56組別 第14 天 第21 天總淋巴細(xì)胞 T 淋巴細(xì)胞 總淋巴細(xì)胞 T 淋巴細(xì)胞CON 2080.42±391.97 745.50±146.83 2036.08±383.36 723.92±143.23 MET 1825.08±109.37 602.25±37.89a 1515.92±532.28a 481.50±193.16a MTD 1554.67±288.89a 383.25±65.88a 1080.75±488.34a 340.83±175.70a

表3 三組大鼠不同時(shí)間CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)及CD4/CD8 比值（±s）

表3 三組大鼠不同時(shí)間CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)及CD4/CD8 比值（±s）

注：與同時(shí)間CON 組相比，aP ＜0.05

組別 數(shù)量（只）喂藥前 第7 天CD4+ CD8+ CD4/CD8 CD4+ CD8+ CD4/CD8 CON 6 635.92±138.73 100.42±19.59 6.35±0.69 595.17±137.26 97.83±21.63 6.12±0.70 MET 6 635.08±144.60 104.92±22.73 6.11±0.55 514.50±159.18 79.17±23.91 7.01±3.30 MTD 6 680.17±120.22 111.75±16.57 6.05±0.55 550.67±169.38 67.33±13.02a 7.43±1.13組別 第14 天 第21 天CD4+ CD8+ CD4/CD8 CD4+ CD8+ CD4/CD8 CON 586.00±125.04 97.83±21.63 6.12±0.53 573.58±118.63 92.25±20.62 6.28±0.36 MET 452.17±26.07a 69.92±12.08a 6.50±1.01 355.08±134.91a 59.58±24.11a 5.96±0.45 MTD 291.33±52.63a 49.42±12.06a 6.06±1.19 266.92±141.20a 38.58±18.35a 6.70±0.71

表4 三組大鼠不同時(shí)間IL-2 和IFN-γ 濃度（pg/ml，±s）

表4 三組大鼠不同時(shí)間IL-2 和IFN-γ 濃度（pg/ml，±s）

注：與同時(shí)間CON 組相比，aP ＜0.05

喂藥前 第7 天IL-2 IFN-γ IL-2 IFN-γ CON 6 77.55±12.38 164.5±12.81 83.62±8.28 164.65±11.02 MET 6 77.26±4.68 162.68±14.69 64.54±5.17a 141.8±10.21a MTD 6 79.62±5.77 162.99±20.73 62.17±3.33a 134.93±17.51a組別 數(shù)量（只）組別 第14 天 第21 天IL-2 IFN-γ IL-2 IFN-γ CON 79.16±10.71 162.64±28.2 79.53±11 165.71±28.63 MET 59.61±6.81a 134.44±27.24a 53.98±5.22a 115.48±13.64a MTD 55.81±11.46a 127.08±10.11a 55.58±3.85a 109.04±6.36a

表5 IL-2 和IFN-γ 與淋巴細(xì)胞總數(shù)、T 淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)的Pearson 相關(guān)性分析

本組實(shí)驗(yàn)中3 組大鼠體重隨喂養(yǎng)時(shí)間延長而逐漸增加，給藥第21 天時(shí)MTD 組和MET 組體重均低于CON 組且MTD 組體重最輕。由于機(jī)體中TP 酶廣泛分布，CAP 在機(jī)體組織中轉(zhuǎn)化為5-FU 后產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致正常組織損傷，引起體重增加減緩。這與Milovancev 等［24］觀察到的結(jié)果一致。結(jié)果顯示CAP 對機(jī)體有損害，且損害與給藥劑量呈正相關(guān)性。 器官移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)多以T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主［25］。因此，有效抑制T 淋巴細(xì)胞活化，可減少排斥反應(yīng)的發(fā)生，抑制排斥反應(yīng)的強(qiáng)度。本組實(shí)驗(yàn)大鼠在給予CAP 后外周血總淋巴細(xì)胞數(shù)、T 淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)在給藥第7 天、14 天及第21 天均出現(xiàn)減少，MTD 組的減少幅度大于MET 組，證實(shí)CAP 可殺傷淋巴細(xì)胞且與用藥時(shí)間和劑量呈正相關(guān)性，與Quemeneur等［26］對5-FU 的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。CAP 轉(zhuǎn)化為5-FU 后在細(xì)胞內(nèi)通過TP 轉(zhuǎn)為脫氧氟脲苷一磷酸（FdUMP）與胸腺嘧啶合成（TS）競爭性結(jié)合抑制胸腺嘧啶的合成，阻斷淋巴細(xì)胞DNA 合成抑制細(xì)胞增殖；5-FU 還可轉(zhuǎn)化為脫氧氟尿苷三磷酸（FdUTP）和氟尿苷三磷酸（FUTP）滲入DNA 和RNA 中引起DNA、RNA 片段化，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞細(xì)胞凋亡［26-27］。大鼠給藥后MET 組和MTD 組的CD4/CD8 比值間無顯著差異，認(rèn)為CAP 對T 淋巴細(xì)胞亞群并無顯著的選擇性殺傷作用。

本組實(shí)驗(yàn)中，MET 組和MTD 組在第7 天時(shí)即出現(xiàn)IL-2 和IFN-γ 的濃度降低且與用藥時(shí)間和劑量呈正相關(guān)性。外來抗原的刺激通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶途徑、RAS-MAPK 途徑、核因子AT 途徑等激活轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)IL-2 和IFN-γ 等細(xì)胞因子的合成、分泌，刺激T 細(xì)胞活化與分化，促進(jìn)免疫反應(yīng)和排斥的發(fā)生［28］，減少IL-2 和IFN-γ 的分泌能在一定程度上控制免疫反應(yīng)的發(fā)生并降低免疫反應(yīng)的程度。我們通過Pearson 相關(guān)性分析得出淋巴細(xì)胞總數(shù)、T 淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)降低與血清IL-2 和IFN-γ 濃度減少呈中等正相關(guān)性，推測是MET 組和MTD 組總淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞減少導(dǎo)致IL-2 和IFN-γ 的分泌減少。除了 T 淋巴細(xì)胞外，B 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞也參與了IL-2 和IFN-γ 的分泌，推測這兩種細(xì)胞的參與使本實(shí)驗(yàn)中IL-2 和IFN-γ 減少曲線未完全與淋巴細(xì)胞總數(shù)、T 淋巴細(xì)胞數(shù)的降低曲線一致。我們將在未來深入研究免疫反應(yīng)發(fā)生相關(guān)的B 淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子亞群等，全面分析CAP 對各種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響。目前我們正在進(jìn)行不同劑量卡培他濱聯(lián)合他克莫司對大鼠肝移植急性排斥模型免疫抑制作用的實(shí)驗(yàn)觀察，評估二者聯(lián)用對淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子及移植肝臟RAI 排斥活動指數(shù)的影響，探討其在肝移植領(lǐng)域中的應(yīng)用。

綜上所述，本研究證實(shí)CAP具有殺傷T淋巴細(xì)胞、抑制IL-2 和IFN-γ 的分泌及劑量依賴性的副作用，對T 淋巴細(xì)胞的抑制強(qiáng)度與藥物劑量有關(guān)，但差異不顯著。節(jié)拍化療劑量不良反應(yīng)小于足量化療劑量，在肝癌肝移植患者腫瘤復(fù)發(fā)的防治中具有應(yīng)用價(jià)值，可作為一種具有潛在免疫抑制作用的抗腫瘤藥物。