超聲剪切波彈性成像技術在移植肝術后監(jiān)測中的應用進展

劉磊，唐纓，張國英（.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 30093；. 天津市第一中心醫(yī)院超聲科，天津 3009）

肝移植是目前治療終末期肝病最有效的手段。隨著器官保存技術的發(fā)展、外科手術技術的進步、術后管理水平的提高，肝移植患者圍術期并發(fā)癥及病死率明顯下降，術后長期生存率明顯提高。但經過長期術后隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，除局灶性病變（如肝癌復發(fā)）外，移植術后的排斥反應、病毒性肝炎復發(fā)、脂肪變、纖維化、藥物性肝損害等彌漫性病變也是影響患者長期預后的主要原因［1］。該類并發(fā)癥僅依靠臨床表現(xiàn)及生化指標常無法確診，肝組織穿刺活檢為其診斷的金標準，但取樣局限性及有創(chuàng)性尤其是應用于術后存在凝血功能障礙的肝移植患者中存在很大風險，限制了其使用。

超聲彈性成像技術作為一種無創(chuàng)性方法，通過彈性模量反映與組織硬度相關的內部結構病理改變，在疾病診斷及組織定征中具有廣泛應用。對于肝臟這一相對均質，各向同性較好的實質性臟器顯示出了獨特的優(yōu)勢，目前廣泛應用于肝纖維化分級診斷［2］。本文就剪切波彈性成像技術在移植肝術后監(jiān)測中的應用進展予以綜述。

1 超聲彈性成像概述

1.1 超聲彈性成像的基本原理及發(fā)展簡史：常規(guī)超聲成像是基于組織間聲阻抗的差異，而超聲彈性成像是基于組織間硬度的差異，不同正常組織間以及正常與病變組織間均存在硬度差異，且組織之間硬度的差異遠大于他們之間聲阻抗的差異［3-4］，這是超聲彈性成像的物理學基礎。

1991 年，Ophir 等［5］首次提出超聲彈性成像的概念，證明了超聲也可對組織機械特性（即彈性）進行成像。物理上，硬度作為組織的一種機械特性，用彈性模量對其進行間接表征。彈性模量，又叫楊氏模量，根據(jù)胡克定律E=σ/ε （E 為彈性模量或楊氏模量，σ 為應力，ε 為應變），組織彈性模量與應力成正比，與應變成反比。依據(jù)此公式，第一代超聲彈性成像技術（即應變彈性成像）是對組織施加一個力，觀察其應變程度，應變越小代表組織越硬，反之越軟。最具代表性的日本日立公司的實時組織彈性成像（real-time tissue elastography， RTE）即使用此原理，利用探頭給組織施加一個壓力或依賴人體自身心血管搏動力、呼吸推動力的作用，觀察組織的形變程度，間接反映組織彈性。但該法由于應力不能統(tǒng)一量化，無法對組織進行定量分析，屬于一種定性分析方法。

由此，研究者為了能夠得到一種客觀的手段以定量評估組織彈性進行一系列研究。1998 年，Sarvazyan 等［6］首次利用聚焦超聲激發(fā)局部組織振動，產生橫向傳播的剪切波，并指出可通過測量剪切波速度來確定組織的彈性。該技術使用聚焦超聲作為激發(fā)力解決了上一代超聲彈性成像技術應力不客觀的問題，為后續(xù)很多致力于聲脈沖輻射力這種客觀穩(wěn)定應力來源的研究奠定了基礎。剪切波速度的測量也使組織彈性的絕對定量成為可能。根據(jù)簡化公式E=3ρC2（E 為楊氏模量，C 表示剪切波傳播速度，ρ 表示組織密度），在組織密度固定后，僅通過測量剪切波的速度即可實現(xiàn)組織彈性定量，剪切波速度越快代表組織越硬，反之越軟，這成 為剪切波彈性成像反映組織彈性的基本原理。最早法國Echosens 公司研發(fā)的Fibroscan 技術首次應用于臨床，使用特定探頭體表低頻機械振動，推動肝組織形變，產生剪切波，通過檢測剪切波在肝臟組織內的傳播速度計算彈性［7］，該技術可操作性強，早期應用較成熟，最早被指南推薦為肝纖維化分級的技術，但其應用A 超回波測速，無法形成圖像。隨著技術的革新，越來越多的廠家使用聲脈沖輻射力作為主流激發(fā)方式實現(xiàn)對組織剪切波速度的測量，用于定量分析組織彈性，如西門子公司 “單點聚焦激發(fā)”的聲觸診組織定量技術（virtual touch quantification ，VTQ/ARFI）、GE 公司的“梳狀聚焦激發(fā)”和法國聲科公司 “馬赫錐聚焦激發(fā)”的實時剪切波彈性成像（shear wave elastography， SWE）。發(fā)展 至今，超聲彈性成像技術仍在不斷的更新，也基本實現(xiàn)了從定性到定量的飛躍。

1.2 超聲彈性成像技術分類及應用現(xiàn)狀：超聲彈性成像技術種類較多，依據(jù)2015 年世界超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會（World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology， WFUMB）發(fā)布的超聲彈性成像臨床應用指南，主要根據(jù)所測物理量的不同，分為 兩大類：應變彈性成像和剪切波彈性成像。① 應變彈性成像，包括以手動加壓、心血管搏動或呼吸為激力方式成像的實時組織彈性成像（real-time elastograph imaging，RTE），以及以聲脈沖輻射力為激力方式成像的聲觸診組織成像技術（virtual touch image， VTI/ARFI）等。② 剪切波彈性成像，包括以外部機械振動推動組織形變產生剪切波的瞬時彈性成像（transient elastography， TE）（Fibroscan）、以聲脈沖輻射力單點聚焦激發(fā)產生剪切波的聲觸診組織定量技術（VTQ/ARFI）和以聲脈沖輻射力“馬赫錐式”多行多焦點激發(fā)的SWE 等［8］。SWE 以實時成像、彈性定量以及應力客觀等綜合優(yōu)勢而迅速發(fā)展。

目前SWE 技術廣泛地應用于人體各大器官疾病的診斷與鑒別診斷。在肝臟主要應用于肝纖維化的分級診斷［9-10］。一些研究也將其應用于腎炎及腎移植后纖維化的評估［11-12］。在人體淺表器官方面， 用于幫助臨床診斷和鑒別診斷乳腺、甲狀腺良惡性結節(jié)等［13-14］。SWE 技術還可輔助前列腺癌穿刺活檢以準確地獲取組織病理［15］。另有研究將SWE 技術應用于對肌肉的彈性評估有助于提高對于肌肉功能的認識與評價［16］。

2 SWE 在移植肝的術后監(jiān)測應用

2.1 SWE 評估移植肝排斥反應的應用：移植肝術后排斥反應是由淋巴細胞介導的針對外來移植物抗原所產生的一種免疫排斥反應，病理學表現(xiàn)以匯管區(qū)混合性炎癥細胞浸潤、靜脈內皮炎性改變和小膽管炎構成的三聯(lián)征為特征。臨床上通常使用 Banff 的排斥活動指數(shù)診斷排斥反應的嚴重程度［17］。移植肝急性排斥反應時可出現(xiàn)肝水腫、匯管區(qū)炎癥細胞浸潤、靜脈內皮炎、小膽管炎等病理組織學變化， 從而導致肝組織彈性硬度增加。

Yoon 等［18］使用SWE 技術評估移植排斥反應不同階段移植肝的超聲彈性，研究表明肝移植術后4 周內發(fā)生急性排斥反應者的肝彈性測值與無排斥反應者比較，差異無統(tǒng)計學意義，而肝移植術后 4 周后發(fā)生急性排斥反應時的彈性測值明顯高于無排斥反應者。移植術后急性排斥反應和移植術肝纖維化改變均會導致肝臟彈性測值升高，但鑒別移植排斥反應和移植肝纖維化需要結合實驗室生化檢查結果。急性移植排斥反應時，患者可同時伴有膽紅素水平的升高，且明顯高于慢性肝炎及纖維化患者，考慮原因可能是排斥反應損傷了肝內膽管系統(tǒng)［19］。Tang 等［20］研究56 例肝移植后急性排斥反應患者 （肝病理活檢證實）和20 例移植后肝功能恢復的患者（1 個月內）為對照組，比較彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）和聲輻射力脈沖（acoustic radiation force impulse，ARFI）在肝移植術后急性排斥反應中的臨床診斷價值，結果顯示CDFI 和ARFI 聯(lián)合應用有助于診斷肝移植術后的急性排斥反應。

2.2 SWE 在監(jiān)測肝移植術后肝炎復發(fā)及移植肝纖維化的應用：肝移植術后的肝纖維化改變是移植并發(fā)癥的一種。在丙型病毒性肝炎移植患者中，術后 5 年內丙肝復發(fā)率約為30%，其中部分患者肝纖維化進展迅速，肝移植術后5 年的患者中約25%進展為移植肝硬化，一旦發(fā)展為肝硬化，其中約50%在1 年內出現(xiàn)肝功能失代償［18，21］。超聲彈性成像可以無創(chuàng)便捷地監(jiān)測肝移植受體的硬度變化。

Deurdulian 等［22］研究147 例患者超聲SWE 檢查和肝組織活檢，確定了無纖維化或輕度纖維化患者（Metavir 評分分別為F0 和F1）與顯著纖維化患者（Metavir 評分分別為F2、F3 或F4）的閾值，SWE值的中位數(shù)為1.76 m/s 或更低表示無纖維化或輕度纖維化，大于1.76 m/s 則表示明顯的纖維化，剪切波速度為1.76 m/s 或更低，則肝移植患者可以避免不必要的肝穿刺活檢。Huang 等［23］研究89 例丙型肝炎后肝移植患者，其中50 例無移植術后丙型肝炎復發(fā)，39 例有移植后丙型肝炎復發(fā)，結果顯示復發(fā)組有較高的平均SWV 〔（1.87±0.52）m/s 比（1.37± 0.52）m/s，P ＜0.0001〕，復發(fā)組中18 例患者抗病毒藥物治療后SWV 顯著減低，SWV 從（1.83± 0.49 ）m/s 減低至（1.68±0.56） m/s（P=0.043）。未經治療的患者中位SWV 升高，從（1.69±0.54）m/s 增加到（1.91±0.66） m/s，結果顯示彈性成像可定量評估移植后的肝纖維化程度，并且與移植后丙型肝炎復發(fā)的病理學相關，彈性成像可用于無創(chuàng)評估丙型肝炎移植后肝纖維化。Korda 等［24］研究了23 例丙型肝炎復發(fā)的肝移植患者的肝臟硬度，與治療前相比，在患者丙型肝炎病毒RNA 轉為陰性后肝臟硬度值顯著降低，結果顯示SWE 可成功監(jiān)測丙型肝炎在肝移植術后復發(fā)。另有研究利用SWE 技術檢測58 例肝移植術后患者肝臟硬度并與組織學結果相對照，有顯著肝纖維化（≥F2 期）患者肝臟彈性模量為（19.3±7.7） kPa 高于無明顯纖維化患者 （F0-F1）（15.9±9.2） kPa，且彈性模量低于7.85 kPa 可排除出現(xiàn)顯著肝纖維化的患者（NPV=100%），大于26.35 kPa 可診斷存在顯著肝纖維化患者 （PPV=33.3%）［25］。因此，SWE 技術在監(jiān)測肝移植術后肝炎復發(fā)以及肝纖維化程度中有較高的臨床應用價值。

2.3 SWE 速度異常的其他方面移植肝病變：任何引起移植肝炎性反應、膽汁淤積等因素的病變均可引起肝臟硬度的變化。肝移植手術過程中不可避免發(fā)生不同程度的缺血/再灌注損傷、器官保存性損傷等，移植肝會發(fā)生不同程度的炎性改變，有研究認為［26］術后早期移植肝的剪切波速度升高，隨術后時間延長而剪切波速度下降。另外SWE 技術在評價移植肝損傷方面也有報道，在一項包括104 例肝移植術后患者的前瞻性研究中，依據(jù)病理結果分為移植肝損傷組（移植肝損傷包括急性排斥反應、膽管炎、復發(fā)性肝炎和慢性排斥反應）和無損傷組，并用SWE 技術檢測移植肝硬度，結果顯示移植肝損傷組硬度（8.2 kPa）顯著高于無損傷組 （6.3 kPa）［27］。另有研究表明肝移植術后由于缺血導致的膽道病變后會引起肝內膽汁淤積，進而 引發(fā)肝纖維化，會導致肝臟彈性值升高［28］。 Wang 等［29］報告1 例成人活體肝右葉移植患者，術后6 d 經增強CT 確診出現(xiàn)肝右靜脈吻合口狹窄，使用SWE 定量評估顯示右前葉硬度明顯高于后葉，行肝右靜脈吻合口球囊擴張術并植入支架，術后SWE顯示右前葉硬度較術前減低，2 周后SWE 復查顯示右前葉與后葉硬度基本相等，結果表明SWE 可能是評估肝移植術后繼發(fā)于肝靜脈淤血引起的肝臟硬度改變的一種無創(chuàng)性工具。由此，SWE 技術在評價肝移植術后損傷、膽汁淤積性病變以及血管并發(fā)癥引起的肝臟硬度改變中依然具有臨床應用價值。

3 總結與展望

SWE 技術作為一種實時、無創(chuàng)的反應組織彈性信息的超聲技術，可對移植肝排斥反應、移植肝肝炎復發(fā)以及肝纖維化的評估中有較高診斷價值， 可減少對移植肝患者的肝穿頻次，同時對供體評價及移植肝臟缺血/再灌注的評價也是近年來關注的重點，然而剪切波彈性成像的臨床應用中仍受諸多因素的影響。不同廠家的檢測設備條件及方法不同，患者進食狀態(tài)、呼吸運動等均可能會影響剪切波對肝臟測值的準確性，故需要規(guī)范統(tǒng)一檢查的方法。不同原因導致的肝臟病變如炎癥細胞浸潤、肝臟淤血、膽汁的肝內淤積等都會影響剪切波彈性成像測值，因此彈性成像的結果需與臨床結合共同做出解釋。此外，不同病因所致肝纖維化的診斷閾值也不同。當前的超聲剪切波彈性成像技術還不能完全替代肝病理穿刺活檢，但超聲剪切波彈性成像技術聯(lián)合實驗室檢查能夠對移植肝纖維化程度進行定量，成為未來移植肝纖維化無創(chuàng)評估的必要手段。