豬肺磷脂輔助治療對(duì)呼吸暫停早產(chǎn)兒的效果及對(duì)免疫功能和神經(jīng)發(fā)育情況的影響

黃珍珠（廣寧縣人民醫(yī)院新生兒科 肇慶 526300）

早產(chǎn)兒呼吸暫停是指呼吸停頓超過(guò)2 s且伴發(fā)紺、突發(fā)蒼白、心動(dòng)過(guò)緩或肌張力低下的病癥[1]，被認(rèn)為是早產(chǎn)低出生體質(zhì)量?jī)阂环N常見(jiàn)疾病[2]。若不能得到及時(shí)治療，則可能導(dǎo)致腦損傷、肺出血，嚴(yán)重時(shí)甚至死亡[3]。肺表面活性物質(zhì)代謝嚴(yán)重缺陷被認(rèn)為是導(dǎo)致新生兒呼吸暫停的重要病因之一[4]。豬肺磷脂注射液作為一種常用的肺表面活性物質(zhì)，被廣泛運(yùn)用于新生兒呼吸暫停和呼吸窘迫[5]的臨床治療。目前對(duì)豬肺磷脂注射液輔助治療呼吸暫停早產(chǎn)兒的臨床研究多側(cè)重于對(duì)臨床療效的報(bào)道[6]，而對(duì)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期預(yù)后影響鮮有提及。本研究采用完全隨機(jī)化研究方案評(píng)價(jià)豬肺磷脂輔助治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床效果，研究對(duì)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期預(yù)后影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究對(duì)象來(lái)自我院于2018年12月—2019年12月收治的胎齡＜34周的50例呼吸暫停早產(chǎn)兒，采用完全隨機(jī)化方案分為對(duì)照組和治療組，各25例。對(duì)照組完成隨訪22例，男性12例，女性 10例，平均胎齡（30.1±1.8）周（范圍 27～33周）；平均體質(zhì)量（1646±375）g（范圍 950～2450 g）。治療組完成隨訪 20 例，男性 11例，女性 9例；平均胎齡（31.1±1.9）周（范圍 28～33周）；平均體質(zhì)量（1720±320）g（范圍 900～2530 g）。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸停頓超過(guò)2 s；②伴有發(fā)紺、突發(fā)蒼白、心動(dòng)過(guò)緩或肌張力低下等；③胎齡≤34周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他嚴(yán)重先天性疾??；②因中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等繼發(fā)呼吸暫停；③因?qū)m內(nèi)感染、濕肺、吸入性肺炎等繼發(fā)呼吸暫停。

1.3 治療方法：采用完全隨機(jī)化方案分為治療組和對(duì)照組。兩組均放置在保溫箱中，箱溫23℃～26℃，濕度50%～65%，靜脈營(yíng)養(yǎng)，適量抗生素預(yù)防感染，監(jiān)測(cè)心率、呼吸、氧飽和度和血糖，出現(xiàn)呼吸暫停癥狀時(shí)及時(shí)給予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）治療。治療組在此基礎(chǔ)上注射豬肺磷脂治療：豬肺磷脂注射液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，注冊(cè)證號(hào) H20080428，規(guī)格：3 mL：0.24 g）加熱至37℃，轉(zhuǎn)動(dòng)藥瓶使藥液混合均勻，以無(wú)菌注射器將藥液按100 mg/kg緩慢滴入氣管。給藥后應(yīng)行1 min機(jī)械通氣，各項(xiàng)機(jī)械通氣指標(biāo)應(yīng)與給藥前保持一致。用藥后5 h內(nèi)不拍背吸痰。治療維持時(shí)間至醫(yī)生根據(jù)病癥改善情況決定，參考標(biāo)準(zhǔn)為至少連續(xù)5 d不需要NCPAP時(shí)考慮停止治療。

1.4 觀察指標(biāo)：記錄兩組NCPAP和氧氣使用時(shí)長(zhǎng)以及治療前后每天呼吸暫停次數(shù)，評(píng)價(jià)治療前后兩組血?dú)夥治龅难醴謮?、二氧化碳分壓和pH值以及治療后兩組肺功能，采用ELISA法檢測(cè)血清Clara細(xì)胞分泌蛋白（CC16）和肺表面活性蛋白A（SP-A），比較治療前后血清CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和IgE水平，同時(shí)在糾正胎齡40周時(shí)采用0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表（兒心量表）和Bayley量表評(píng)估神經(jīng)心理發(fā)育情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能結(jié)果比較：治療后治療組肺功能各指標(biāo)平均值均高于對(duì)照組，PEF、TEF25、TEF50、TEF75 以及每分鐘通氣量、潮氣量、吸呼比、達(dá)峰時(shí)間比和達(dá)峰容積比的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組治療后早期肺功能參數(shù)比較（±s）

表1 兩組治療后早期肺功能參數(shù)比較（±s）

注：[PEF]潮氣呼吸呼氣峰流速；[TEF25][TEF50][TEF75]分別為25%、50%、75%潮氣量時(shí)呼氣流速。

組別 例數(shù)PEF TEF25 TEF50 TEF75每分鐘通氣量[L/（min·kg）]潮氣量（mL/kg）呼吸頻率（次/min）吸呼比達(dá)峰時(shí)間比（%）達(dá)峰容積比（%）對(duì)照組治療22 20組 t P 34.8±0.9 38.2±0.8-2.824 0.007 31.9±1.0 34.8±0.7-2.376 0.022 35.7±1.2 39.2±1.1-2.150 0.037 34.8±0.5 36.5±0.6-2.176 0.035 0.42±0.04 0.58±0.05-2.499 0.016 7.2±0.6 8.8±0.5-2.048 0.047 40±2 42±3-0.555 0.582 0.70±0.03 0.79±0.03-2.121 0.040 33.2±1.1 36.4±0.8-2.352 0.023 32.3±1.3 35.8±0.8-2.293 0.027

2.2 兩組NCPAP和氧氣使用時(shí)長(zhǎng)及治療前后呼吸暫停次數(shù)和血?dú)夥治霰容^：治療后治療組NCPAP和氧氣使用時(shí)長(zhǎng)顯著少于對(duì)照組（P＜0.05），且兩組呼吸暫停次數(shù)及二氧化碳分壓值均顯著減少（P＜0.05），治療組均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組治療后血氧分壓均顯著升高（P＜0.05），且治療組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組NCPAP和氧氣使用時(shí)長(zhǎng)及治療前后呼吸暫停次數(shù)和血?dú)夥治霰容^結(jié)果（±s）

表2 兩組NCPAP和氧氣使用時(shí)長(zhǎng)及治療前后呼吸暫停次數(shù)和血?dú)夥治霰容^結(jié)果（±s）

注：*P＜0.05與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

組別 例數(shù)NCPAP使用時(shí)長(zhǎng)（d）氧氣使用時(shí)長(zhǎng)（d）呼吸暫停次數(shù)（次/d）血氧分壓（mmHg）二氧化碳分壓（mmHg）pH治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組治療22 20組t P 6.1±0.6 4.3±0.5 2.304 0.026 7.1±0.6 4.8±0.7 2.495 0.017 5.5±1.3 5.4±1.2 0.056 0.955 2.7±0.5*1.0±0.6*2.177 0.035 48.22±8.54 47.88±7.86 0.029 0.977 72.93±6.13*90.45±6.02*-2.039 0.048 56.54±5.24 57.06±5.36-0.069 0.945 44.38±5.12*36.25±537*1.096 0.280 7.04±0.55 7.08±0.27-0.065 0.948 7.15±0.31 7.30±0.35-0.321 0.750

2.3 兩組治療前后血清 CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和 IgE 水平比較：治療后兩組CC16和SP-A均顯著降低（P＜0.05），治療組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后兩組IFN-γ、IL-4和IgE均顯著升高（P＜0.05），治療組 IFN-γ 和 IgE 顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），而IL-4顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清 CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和 IgE 水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清 CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和 IgE 水平比較（±s）

注：*P＜0.05與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

組別 例數(shù)CC16（mg/L） SP-A（mg/L） IFN-γ（ng/L） IL-4（pg/mL） IgE（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組治療22 20組t P 55.78±1.33 56.25±1.02-0.280 0.781 21.04±1.73*12.44±1.10*4.195＜0.001 71.33±3.54 70.68±4.12 0.120 0.905 31.24±1.82*22.31±2.10*3.213 0.002 95±23 94±25 0.029 0.977 221±32*125±35*2.024 0.049 118±32 116±37 0.041 0.968 163±35*252±23*-2.125 0.040 67±23 65±25 0.059 0.953 142±20*86±19*2.030 0.049

2.4 兩組治療后糾正胎齡40周時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育情況：治療后糾正胎齡40周時(shí)兩組智能水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療組兒心量表、MDI和PDI均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后糾正胎齡40周時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育情況比較（±s）

表4 兩組治療后糾正胎齡40周時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育情況比較（±s）

注：MDI：Mental development index，智力發(fā)育指數(shù)；PDI：Psycho-moter development index，運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)。

組別 例數(shù)Bayley量表高 中上 中等 中下 低 MDI PDI智能水平[n（%）] 兒心量表對(duì)照組治療組統(tǒng)計(jì)量P 22 2 7 1 0 20（9.09）3（15.00）（31.82）6（30.00）12（54.54）11（55.00）（4.55）0（0.00）（0.00）0（0.00）U=11.00 0.416 35.87±2.27 42.86±2.34 t=-2.144 0.038 85.53±5.78 103.26±4.31 t=-2.459 0.018 86.52±5.24 102.58±5.77 t=-2.060 0.046

3 討論

早產(chǎn)兒肺臟發(fā)育不成熟，肺泡缺失表面活性物質(zhì)，容易發(fā)生呼吸窘迫[7]和呼吸暫停，若不及時(shí)治療，可能導(dǎo)致腦損傷，影響神經(jīng)發(fā)育，甚至死亡。臨床上目前應(yīng)用較為廣泛的肺泡表面活性物質(zhì)包括豬肺磷脂和牛肺表面活性劑，由于前者具有降低肺泡表面張力、增加肺順應(yīng)性、促進(jìn)氧合作用等特點(diǎn)被認(rèn)為具有更好的療效[8]，運(yùn)用較為廣泛。豬肺磷脂輔助治療早產(chǎn)兒呼吸暫停已成為研究熱點(diǎn)，但目前研究局限于對(duì)臨床療效評(píng)價(jià)，該治療方法對(duì)免疫和神經(jīng)發(fā)育的影響尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究不僅對(duì)該治療進(jìn)行了全面的療效評(píng)價(jià)，也針對(duì)其對(duì)免疫和神經(jīng)發(fā)育的影響進(jìn)行了初步探討，以為臨床上運(yùn)用豬肺磷脂提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)使用豬肺磷脂可以顯著改善肺功能，減少呼吸暫停次數(shù)、縮短N(yùn)CPAP和氧氣使用時(shí)長(zhǎng)，改善血?dú)鉅顩r。國(guó)外有研究認(rèn)為，肺表面活性劑的使用可以在短時(shí)間內(nèi)改善肺容量和肺順應(yīng)性[9]。這可能與其具有降低肺泡表面張力，維持大小肺泡容量穩(wěn)定有關(guān)。隨著肺功能的改善，呼吸暫停次數(shù)減少，研究結(jié)果表明采用豬肺磷脂治療治療期間發(fā)生呼吸暫停的次數(shù)顯著少于對(duì)照組，使得患兒接受NCPAP和氧氣的治療時(shí)間顯著少于對(duì)照組。糾正缺氧狀態(tài)，加之肺表面活性劑還具有阻止肺泡毛細(xì)血管中液體向肺泡內(nèi)濾出的功能，最終使得血?dú)夥治鲋醒醴謮汉投趸挤謮黑呌谡＃倚Ч@著優(yōu)于對(duì)照組。

人體肺表面活性物質(zhì)主要包括SP-A、SP-D以及SP-B和SP-C，SP-A是最早被發(fā)現(xiàn)且在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中表達(dá)最強(qiáng)、信號(hào)最豐富的蛋白，是人體肺表面活性物質(zhì)中最重要的成分[10]。研究表明，CC16可抑制細(xì)胞膜磷脂酶A2活性，減少花生四烯酸的釋放，抑制前列腺素、白三烯等物質(zhì)的產(chǎn)生，表現(xiàn)出較好的抗炎作用[11]。有研究認(rèn)為血清CC16和SP-A水平可以作為判斷早期肺損傷的生物標(biāo)志，且二者水平越高反映病情程度越嚴(yán)重[12]。本研究選取血清SP-A和CC16含量作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)之一，結(jié)果表明使用豬肺磷脂可以顯著降低血清SP-A和CC16水平。

近年來(lái)越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注炎癥因子對(duì)新生兒肺部發(fā)育的影響，炎性因子在對(duì)肺組織的直接損傷的同時(shí)也影響肺微血管發(fā)育[13，14]，肺表面活性物質(zhì)對(duì)人體免疫系統(tǒng)的影響也被廣泛報(bào)道[15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組IFN-γ和IgE顯著低于對(duì)照組，而IL-4顯著高于對(duì)照組。IFN-γ是由活化的淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其含量和分布與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)越重IFN-γ越多，是參與肺損傷的重要因子[16]。許多學(xué)者認(rèn)為IgE是反映氣道高反應(yīng)的重要指標(biāo)[17]，也有研究觀察到呼吸窘迫的新生兒存在血清IgE的異常[18]，且使用肺表面活性物質(zhì)可以顯著下調(diào)IgE水平。

呼吸暫?？蓪?dǎo)致腦損傷，影響神經(jīng)發(fā)育，因此一定時(shí)間內(nèi)的隨訪具有重要意義。兒心量表是我國(guó)科研工作者研制的適合中國(guó)0～6歲嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估的診斷量表，得出分值，還可以根據(jù)分值將嬰幼兒智能水平劃分為5個(gè)等級(jí)[19]。Bayley嬰幼兒發(fā)展量表是目前國(guó)際上常用的嬰幼兒發(fā)育評(píng)估診斷量表之一，用來(lái)評(píng)定1～42個(gè)月嬰幼兒的智力發(fā)育、動(dòng)作能力等的發(fā)展情況[20]。本研究評(píng)估了治療后糾正胎齡40周時(shí)兩組心量表和Bayley量表，結(jié)果表明隨訪時(shí)治療組兒心量表、MDI和PDI得分均顯著高于對(duì)照組，但智能水平未見(jiàn)顯著差異。這可能與豬肺磷脂的使用可以及時(shí)改善狀況有關(guān)。當(dāng)然，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪工作會(huì)對(duì)本研究具有更加重要的意義，因此也成為將來(lái)工作的重點(diǎn)之一。

綜上所述，本研究認(rèn)為豬肺磷脂的使用可以在短時(shí)間內(nèi)改善呼吸暫停早產(chǎn)兒的肺功能，糾正血?dú)馇闆r，改善免疫狀態(tài)，減少呼吸暫停對(duì)肺和神經(jīng)發(fā)育的損傷，在臨床值得推廣。