胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)在GDM患者中的療效及對血糖、炎癥因子及應(yīng)激反應(yīng)的影響

馮燕紅?謝冰秀?張康婧

【摘要】目的 探討胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)對妊娠期糖尿?。℅DM）患者血糖、炎癥因子及應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法 選擇86例GDM患者，根據(jù)治療方案分為觀察組和對照組各43例。對照組給予皮下注射門冬胰島素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合飲食干預(yù)，比較2組GDM患者治療前和胎兒娩出后的血糖[空腹血糖、餐后2 h血糖（2 hPG）、GHbA1c]、炎癥因子（IL-6、TNF-α、CRP、脂聯(lián)素）、氧化應(yīng)激水平[丙二醛、活性氧簇（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）]及妊娠結(jié)局。結(jié)果 治療前2組GDM患者各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。胎兒娩出后，2組GDM患者的空腹血糖、2 hPG、GHbA1c、IL-6、TNF-α、CRP、丙二醛、ROS水平均低于治療前（P均< 0.05），脂聯(lián)素、SOD水平均高于治療前（P均< 0.05）。2組妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。胎兒娩出后，觀察組的低血糖、剖宮產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率均低于對照組（P均< 0.05）。結(jié)論 胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)用于GDM患者能較好地控制血糖、降低炎癥因子及氧化應(yīng)激水平，可改善GDM患者妊娠結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】胰島素;飲食干預(yù);妊娠期糖尿病;血糖水平;炎癥因子;妊娠結(jié)局

Efficacy of insulin combined with dietary intervention in patients with gestational diabetes mellitus and its effect on blood glucose， inflammatory factors and stress response Feng Yanhong， Xie Bingxiu， Zhang Kangjing. Department of Third Internal Medicine， Yangchun Peoples Hospital， Yangjiang 529600， China

【Abstract】Objective To evaluate the effect of insulin combined with dietary intervention on the blood glucose level， inflammatory factors and stress response in patients with gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods Eighty-six GDM patients were randomly divided into the control （n = 43） and observation groups （n = 43）. In the control group， patients were given with subcutaneous injection of insulin aspart. In the observation group， dietary intervention was supplemented on the basis of the treatment in the control group. The blood glucose levels [fasting blood glucose （FBG） and 2 h postprandial blood glucose （2 hPG）]， glycated hemoglobin （GHbAlc） levels， inflammatory factors （IL-6， TNF-αand CRP）， oxidative stress levels [malondialdehyde （MDA）， reactive oxygen species （ROS）， superoxide dismutase （SOD）] before treatment and after delivery and pregnancy outcomes were statistically compared between two groups. Results Prior to treatment， all parameters did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. After labor， the levels of FBG， 2 hPG and GHbAlc， IL-6， TNF-α， CRP， MDA， ROS after treatment were significantly lower than those before treatment in both groups （all P < 0.05）， whereas the adiponectin and SOD levels were remarkably higher than those before treatment （all P < 0.05）. The incidence of gestational hypertension and postpartum hemorrhage did not significantly differ between two groups （both P > 0.05）. After delivery， the incidence of hypoglycemia， cesarean section and premature birth in the observation group was significantly lower compared with that in the control group （all P < 0.05）. Conclusion Insulin combined with dietary intervention can effectively control the blood glucose， reduce the levels of inflammatory factors and oxidative stress and improve pregnancy outcomes in GDM patients.

【Key words】Insulin;Dietary intervention;Gestational diabetes mellitus;Blood glucose level;

Inflammatory factor;Pregnancy outcome

妊娠期合并糖尿病有2種情況，一種為妊娠前已有的糖尿病;另一種為妊娠前糖代謝正?；虬橛袧撛诘奶悄土繙p退，而在妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病，即妊娠期糖尿?。℅DM），是妊娠期常見的并發(fā)癥[1]。數(shù)據(jù)顯示，全球GDM發(fā)生率為1% ～ 14%，我國GDM發(fā)生率為1% ～ 5%，且妊娠期合并糖尿病中80.0%為GDM，常伴有糖代謝異常，不利于母兒健康[2]。臨床研究表明，GDM病因復(fù)雜，普遍認(rèn)為與胰島素需求相應(yīng)增加等原因引起，臨床多表現(xiàn)為多飲、多食及多尿，其羊水過多、巨大胎兒發(fā)生率明顯較正常孕婦增加[3]。因此，控制GDM患者血糖對降低母嬰并發(fā)癥發(fā)生率具有重要的意義。胰島素是GDM患者中常用的治療藥物，通過胰島素泵持續(xù)皮下注射能穩(wěn)定患者血糖，提高患者生活質(zhì)量[4]。但是，部分患者單一給予胰島素控制效果不佳，預(yù)后較差。飲食干預(yù)是糖尿病患者中常用的物理干預(yù)方法，能減少飲食等對血糖的影響，鞏固胰島素治療效果[5-6]。本研究收集86例GDM患者的臨床資料，擬觀察胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)對GDM患者血糖水平的影響，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2018年4月至2019年11月我院收入的86例孕24～28周GDM患者，入組患者均已簽署知情同意書。根據(jù)治療方案不同分為觀察組和對照組各43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠合并糖尿病診治指南》中GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即2次或以上空腹血糖≥5.8 mmol/L;②孕24 ～ 28周完成GDM篩查，5 min內(nèi)服用葡萄糖50 g混合溫水200 ml，1 h血糖≥7.8 mmol/L為葡萄糖耐量試驗異常;③單胎妊娠;④口服藥物治療無效，且患者均可耐受胰島素干預(yù)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神異常、酮癥酸中毒及感染者;②合并凝血功能異常、器質(zhì)性疾病及惡性腫瘤者;③合并肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病或具有遺傳性疾病者。2組GDM患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。

二、方 法

2組GDM患者入院后均給予健康宣傳教育，向患者講解GDM相關(guān)知識，告知患者即將進(jìn)行的治療方案，正確指導(dǎo)患者進(jìn)行適量的運動鍛煉。給予對照組GDM患者皮下注射門冬胰島素治療：患者于晚餐前皮下注射門冬胰島素，初始注射劑量為0.2 ～ 0.3 U/（kg·d），根據(jù)孕婦血糖水平給予2 U劑量增減，治療持續(xù)到分娩[8]。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合飲食干預(yù)。加強(qiáng)對患者及其家屬進(jìn)行疾病相關(guān)知識宣傳教育，加強(qiáng)患者、血脂監(jiān)測，結(jié)合患者情況，參考《中國糖尿病醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南》制定每例患者的個體化飲食方案：蛋白質(zhì)占15% ～ 20%，每日飲食蛋白質(zhì)攝入量80 ～ 100 g;脂肪占25% ～ 30%，每日飲食脂肪攝入量50 ～ 70 g;碳水化合物占50% ～ 60%，每日飲食碳水化合物攝入量200 ～ 300 g。對于BMI≥26 kg/m2者建議多食用高纖維、低熱量食物;對于肥胖患者，飲食過程中控制蛋白質(zhì)的攝入量，每日碳水化合物攝入量低于40%。根據(jù)患者的血糖變化情況、BMI調(diào)整飲食方案，胎兒娩出后對患者進(jìn)行隨訪，直至胎兒娩出。

三、觀察指標(biāo)

分別于2組治療前、胎兒娩出后采用血糖測定儀測定患者空腹血糖、餐后2 h血糖（2 hPG）、GHbA1c水平。同時取外周靜脈血（空腹）5 ml，分離血清后采用ELISA測定IL-6、TNF-α及脂聯(lián)素水平，采用免疫比濁法測定CRP水平。并取上述分離的血清標(biāo)本，采用黃嘌呤氧化法測定患者超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法測定患者丙二醛水平;采用全自動生化分析儀測定患者活性氧簇（ROS）水平。記錄2組的妊娠結(jié)局，包括胎兒娩出后低血糖、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前、后比較采用配對t檢驗;非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗;計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療前和胎兒娩出后觀察組與對照組GDM患者的血糖水平比較

治療前，2組GDM患者的血糖水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。胎兒娩出后，2組GDM患者的空腹血糖、2 hPG及GHbAlc水平均低于治療前（P均< 0.05），其中觀察組的空腹血糖、2 hPG及GHbAlc水平均低于對照組（P均< 0.05），見表2。

二、治療前和胎兒娩出后觀察組與對照組GDM患者的炎癥因子比較

治療前，2組GDM患者的炎癥因子水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。胎兒娩出后，2組GDM患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均低于治療前（P均< 0.05）、脂聯(lián)素水平高于治療前（P < 0.05），其中觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平均低于對照組（P均< 0.05），脂聯(lián)素水平高于對照組（P < 0.05），見表3。

三、治療前和胎兒娩出后觀察組與對照組GDM患者的氧化應(yīng)激水平比較

治療前，2組GDM患者的氧化應(yīng)激水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。胎兒娩出后，2組GDM患者的丙二醛、ROS水平均低于治療前（P均< 0.05）、SOD水平高于治療前（P < 0.05），其中觀察組丙二醛、ROS水平均低于對照組（P均< 0.05）、SOD水平高于對照組（P < 0.05），見表4。

四、觀察組與對照組GDM患者的妊娠結(jié)局比較

觀察組與對照組GDM患者的妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）;觀察組胎兒娩出后低血糖、剖宮產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率低于對照組（P < 0.05），見表5。

討論

妊娠期是女性較為特殊的生理時期，該時期孕婦體內(nèi)激素、炎癥因子及應(yīng)激反應(yīng)等發(fā)生明顯的變化，導(dǎo)致機(jī)體對胰島素抵抗增加，對胰島素需求提高。但是，妊娠期女性胰腺難以為機(jī)體提供充足的胰島素克服胰島素抵抗，造成機(jī)體對于血糖利用率降低，引起機(jī)體糖代謝異常，增加慢性疾病發(fā)生率[9]。臨床研究表明，GDM患者持續(xù)的血糖異?？稍黾友蛩^多、低血糖、巨大兒等并發(fā)癥發(fā)生率，影響母嬰健康[10]。國內(nèi)研究表明，長時間血糖異常是造成GDM孕婦、胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的重要原因[11]。

近年來，胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)在糖尿病患者中得到應(yīng)用，且效果理想。有研究表明，對于早期肥胖型T2DM的患者，膳食纖維強(qiáng)化飲食干預(yù)有助患者減重、改善糖脂及其相關(guān)代謝性指標(biāo)[12]。本研究中，胎兒娩出后2組GDM患者的空腹血糖、2 hPG及GHbAlc均低于治療前;觀察組胎兒娩出后空腹血糖、2 hPG及GHbAlc水平低于對照組，說明GDM孕婦在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合飲食控制能更好地控制血糖。胰島素在人體中能促進(jìn)血液中葡萄糖的吸收、代謝，亦可抑制糖原的分解、糖異生，降低血糖水平。因此，GDM患者補(bǔ)充外源性胰島素有助于改善患者預(yù)后，滿足機(jī)體所需[13]。門冬胰島素是GDM患者中常用的人工胰島素，藥物由胰島素28位脯氨酸被門冬氨酸代替形成，具備類似天然胰島素的生物活性。同時，患者臨床用藥時以皮下注射為主，具有吸收速度快，重現(xiàn)生理性餐時胰島素分泌特點，具有良好的血糖控制效果，亦可減少低血糖的發(fā)生。但是，GDM孕婦單一使用胰島素亦存在諸多不足，部分孕婦使用后容易產(chǎn)生胰島素抵抗現(xiàn)象，胰島素整合治療有效率較低，難以達(dá)到預(yù)期的降糖效果[14]。臨床研究表明，合理、科學(xué)的飲食干預(yù)及控制，能有效地調(diào)整患者血糖、血脂水平，降低母嬰并發(fā)癥發(fā)生率，且該方法是目前較為有效、安全的干預(yù)方法[15]。但是，由于不同患者的生活方式、體質(zhì)量增加及飲食習(xí)慣存在明顯的差異性，飲食干預(yù)時應(yīng)結(jié)合具體情況進(jìn)行個體干預(yù)。本研究參考《中國糖尿病醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南》中相關(guān)建議，結(jié)合每一例GDM患者情況給予個體化、針對性的飲食干預(yù)，能避免飲食因素對患者血糖產(chǎn)生的影響，保證治療方案更加符合患者的需求，實現(xiàn)不同營養(yǎng)的有效搭配，使得對患者的治療更加合理、科學(xué)。本研究中，觀察組與對照組的妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血發(fā)生率相近，胎兒娩出后觀察組的低血糖、剖宮產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率低于對照組，說明胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)能改善GDM患者妊娠結(jié)局。

IL-6是GDM中較為常見的炎癥因子，主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，能直接參與機(jī)體免疫，影響細(xì)胞的分化、增殖。IL-6能與IL-1發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，亦可作用于IL-3中，發(fā)揮共同刺激作用，從而能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的分化。TNF-α是人體中較為常見的炎癥因子，具有較強(qiáng)的生物活性作用。既往研究表明，TNF-α具有炎癥介質(zhì)作用，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[16]。CRP是一種急性時相蛋白，在正常人體中表達(dá)水平較低，但是在GDM患者中，持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)將會引起其表達(dá)水平升高。臨床研究表明，CRP是機(jī)體非特異性免疫機(jī)制的重要組成部分，能激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑，增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用，亦可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞/單核巨噬系統(tǒng)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞組成的生成。脂聯(lián)素主要由大量聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽。有研究顯示，脂聯(lián)素具有抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化及炎癥的潛力。IL-6、TNF-α、CRP在正常人體中表達(dá)水平較低，而脂聯(lián)素在正常人體中處于動態(tài)平衡。而胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)能降低炎癥因子水平，從根本上控制病情的發(fā)展。既往研究顯示，GDM患者常處于高血糖代謝狀態(tài)，能誘導(dǎo)線粒體合成，分泌ROS，再加上葡萄糖自身氧化等[17]。同時，GDM患者體內(nèi)SOD、維生素C等抗氧化物質(zhì)的減少，削弱了機(jī)體對ROS的清除能力，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。既往研究中，ROS能調(diào)控糖尿病患者相關(guān)信號通路，從而能引起胰島素抵抗[18]。臨床上，胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)用于GDM患者中效果理想，能發(fā)揮不同治療方案優(yōu)勢，降低患者炎癥因子水平，改善患者氧化應(yīng)激水平。本研究顯示，觀察組胎兒娩出后IL-6、TNF-α、CRP、丙二醛、ROS水平均低于對照組，脂聯(lián)素、SOD水平高于對照組，說明胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)能降低GDM患者炎癥因子及氧化應(yīng)激水平。

綜上所述，胰島素聯(lián)合飲食干預(yù)用于GDM患者中能更好地控制患者血糖，降低炎癥因子及氧化應(yīng)激水平，改善患者妊娠結(jié)局，值得推廣應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 包小燕，李人立，張麗蕓，井秋芳，李洪濤. 二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素對妊娠期糖尿病患者血清膽固醇、總膽紅素、尿酸和尿微量蛋白水平及母嬰結(jié)局的影響. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（23）：4510-4513.

[2] 王詩章，陽笑，向華.健脾升清方聯(lián)合胰島素泵對脾胃氣虛型妊娠期糖尿病患者血糖、血脂代謝以及妊娠結(jié)局的影響.中國醫(yī)師雜志，2017，19（7）：1053-1056.

[3] Meera SJ， Ando T， Pu D， Manjappa S， Taub CC. Dynamic left ventricular changes in patients with gestational diabetes： a speckle tracking echocardiography study. J Clin Ultrasound， 2017， 45（1）：20-27.

[4] 丁大法，萬麗麗，張琳琳，高瑋，王繪. 達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素對脆性糖尿病血糖波動影響的觀察研究. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2018，34（10）：844-847.

[5] 管子函，張炳才，鄭樂群.胰高血糖素樣肽-1類似物聯(lián)合二甲雙胍對肥胖2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的影響.中華內(nèi)分泌外科雜志，2019，13（2）：144-149.

[6] Alexander JA， Katzka DA， Karthik R， Fitzgerald RC， Geno DM， Crystal T. Efficacy of cytosponge directed food elimination diet in eosinophilic esophagitis. a pilot trial. Gastroenterology， 2018， 154（6）：S76.

[7] 李茂宇，賀晶.妊娠期糖尿病患者血清同型半胱氨酸檢測及臨床意義.中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，34（3）：461-465.

[8] Rajamoorthi A， Arias N， Basta J， Lee RG， Baldán ?. Amelioration of diet-induced steatohepatitis in mice following combined therapy with ASO-Fsp27 and fenofibrate. J Lipid Res， 2017， 58（11）：2127-2138.

[9] 李靜，李楠，楊永歆. 2型糖尿病患者胰島素治療加用達(dá)格列凈的療效及安全性.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2018，38（5）：289-292.

[10] Cossu E， Incani M， Pani MG， Gattu G， Serafini C， Strazzera A， Bertoccini L， Cimini FA， Barchetta I， Cavallo MG， Baroni MG. Presence of diabetes-specific autoimmunity in women with gestational diabetes mellitus （GDM） predicts impaired glucose regulation at follow-up. J Endocrinol Invest， 2018， 41（9）：1061-1068.

[11] 金康，張力雙，董麗娜，喬靜敏，趙志剛.利拉魯肽聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病合并肥胖患者效果及對胰島功能的影響.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2019，40（6）：642-645.

[12] 范美球，徐谷根，田慧.膳食纖維強(qiáng)化飲食干預(yù)對早期肥胖型2型糖尿病的療效分析.新醫(yī)學(xué)，2019， 50（11）：? 845-849.

[13] Gandhi H， Sarvaia A， Malhotra A， Acharya H， Shah K， Rajavat J. Effects of glargine insulin on glycemic control in patients with diabetes mellitus type II undergoing off-pump coronary artery bypass graft. Ann Card Anaesth， 2018， 21（2）：167-172.

[14] Zhang XW， Zhang XL， Xu B， Kang LN. Comparative safety and efficacy of insulin degludec with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes： a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol， 2018， 55（5）：429-441.

[15] Yasuhi I， Yamashita H， Nomiyama M ， Ogawa M， Okura N， Kawakami K， Hayashi K， Mizunoe T， Kodama T， Tada K， Yorozu M， Maeda K， Maeda M， Maekawa Y， Yamaguchi K. Maternal adiponectin in associated with early postpartum insulin resistance in women with current gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol， 2018， 218（1）：S585-S586.

[16] Chi C， Loy SL， Chan SY， Choong C， Cai S， Soh SE， Tan KH， Yap F， Gluckman PD， Godfrey KM， Shek LP， Chan JKY， Kramer MS， Chong YS. Impact of adopting the 2013 World Health Organization criteria for diagnosis of gestational diabetes in a multi-ethnic Asian cohort： a prospective study. BMC Pregnancy Childbirth， 2018， 18（1）：69.

[17] Sales WB， Nascimento IBD， Dienstmann G， Souza MLR， Silva GDD， Silva JC. Effectiveness of metformin in the prevention of gestational diabetes mellitus in obese pregnant women. Rev Bras Ginecol Obstet， 2018， 40（4）：180-187.

[18] Rendra E， Riabov V， Mossel DM， Sevastyanova T， Harmsen MC， Kzhyshkowska J. Reactive oxygen species （ROS） in macrophage activation and function in diabetes. Immunobiology， 2019， 224（2）：242-253.

（收稿日期：2020-03-19）

（本文編輯：林燕薇）