乳腺PET影像的定量分析研究進(jìn)展

高東芳，趙書俊，贠明凱，李琳，朱研佳

1.鄭州大學(xué)物理工程學(xué)院，河南鄭州 450001；2.中國科學(xué)院高能物理研究所核技術(shù)應(yīng)用研究中心，北京 100049；3.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060； *通訊作者 朱研佳 18502220916@163.com

乳腺癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一，早發(fā)現(xiàn)、早治療能大幅提高乳腺癌患者的生存率，5年生存率可達(dá)到90%以上[1]。PET 作為一種非侵入性的功能成像技術(shù)能夠在病變組織發(fā)生結(jié)構(gòu)變化前發(fā)現(xiàn)其代謝異常，為乳腺癌的早期診斷、早期治療及改善預(yù)后提供了可能。然而，傳統(tǒng)的全身PET 在對乳腺組織進(jìn)行成像時，成像精度特別是圖像空間分辨率難以滿足臨床需求。因此，研制具有高空間分辨率的乳腺專用PET（positron emission mammography，PEM），并針對PEM 的特點(diǎn)研究其圖像特征以及這些圖像特征與臨床診斷指征之間的對應(yīng)關(guān)系，充分發(fā)揮其在個性化診斷、治療以及療效評估方面的作用是影像組學(xué)領(lǐng)域亟需解決的科學(xué)問題。PEM 作為一種專用PET 設(shè)備，獲取的影像具備PET 的一般性特征，并且其具有較高的空間分辨率，可有效提升PET 的一般性特征的精度，同時也將進(jìn)一步豐富量化特征的種類，為乳腺癌的早期精準(zhǔn)診斷提供了更為全面系統(tǒng)的影像信息。本文對目前乳腺PET 影像的定量分析方法分類及其特點(diǎn)和發(fā)展趨勢進(jìn)行綜述，并在分析自主研制的PEM設(shè)備前期臨床影像的基礎(chǔ)上，針對乳腺PET 特點(diǎn)對一些可能拓展應(yīng)用到這一領(lǐng)域的圖像特征提取方法進(jìn)行闡述。

1 PET 圖像定量分析方法的分類

PET 圖像的診斷一方面觀察腫瘤組織的代謝特征和形態(tài)特征，另一方面考慮腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。PET 圖像的代謝特征通過反映腫瘤組織吸收放射性藥物程度表示其代謝情況，腫瘤體積形狀等形態(tài)特征能反映腫瘤進(jìn)展、邊緣浸潤情況，有助于臨床決策。由于細(xì)胞增殖、缺氧和壞死等原因在腫瘤內(nèi)呈現(xiàn)異質(zhì)性導(dǎo)致放射性藥物在腫瘤內(nèi)攝取一般不均勻，且不均勻性可能隨腫瘤發(fā)展過程而改變，故需要借助對PET 圖像的紋理分析描述腫瘤內(nèi)部體素灰度空間變化，即腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。圖1、2 為中科院高能所自主研發(fā)的PEM 設(shè)備[2]顯示的腫瘤內(nèi)部均勻性和異質(zhì)性圖像。本文根據(jù)PET 圖像特征提取方法所基于的理論基礎(chǔ)和反映特征類型的不同，將PET 圖像的特征分為代謝特征、形態(tài)特征、灰度特征和紋理特征（圖3）。

圖1 女，47 歲，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。A. PEM 影像矢狀位切片，可見腫瘤（箭）內(nèi)18F-FDG 均勻分布；B 為A 的腫瘤部位放大圖，腫瘤內(nèi)18F-FDG 均勻分布

圖2 女，43 歲，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。A. PEM 影像矢狀位切片，可見腫瘤（箭）內(nèi)18F-FDG 不均勻分布，呈現(xiàn)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性；B 為A 的腫瘤部位放大圖，腫瘤內(nèi)18F-FDG 不均勻分布，呈現(xiàn)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性

圖3 PET 圖像特征分類。SUV 為標(biāo)準(zhǔn)化攝取值，SUVmean 為標(biāo)準(zhǔn)化攝取值平均值，SUVmax 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值，SUVpeak為標(biāo)準(zhǔn)化攝取值峰值，TNR 為腫瘤-正常組織之比，AUCcsh 為CSH 曲線下面積，MTV 為腫瘤代謝體積，TLG 為病灶糖酵解總量

2 代謝特征的提取

代謝特征是醫(yī)學(xué)圖像中PET 圖像特有的特征指標(biāo)。正常組織發(fā)生病變時，其細(xì)胞增殖和代謝速度加快。SUV 指腫瘤組織攝取的顯像劑活度濃度與全身平均活度濃度的比值，能反映病變細(xì)胞葡萄糖代謝的活躍程度，是診斷腫瘤時最常用的半定量指標(biāo)，計算方法見公式（1）。

基于SUV 的統(tǒng)計特征有SUVmax、SUVmean、SUVpeak。SUVmax 基于最大體素灰度值計算，不受勾畫感興趣區(qū)（ROI）大小的影響，但對圖像噪聲敏感，可用于初步判斷腫瘤良惡性。SUVmean 指ROI 的SUV 平均值，適用于SUV 離散程度大的病灶區(qū)域，對圖像噪聲不敏感，但勾畫大的ROI 或感興趣體積VOI會增加部分容積效應(yīng)（partial volume effect，PVE），使SUVmean 值降低。為了減小PVE 對SUV 值的影響，Dooms 等[3]和Bundschuh 等[4]對PVE 進(jìn)行了校正[3-4]。SUVpeak 指ROI 內(nèi)各像素點(diǎn)鄰域1 cm3的SUVmean 的最大值，適用于腫瘤療效評價、PERCIST分析和多中心研究。SUVmax 在小腫瘤圖像中受PVE影響最小，且計算重復(fù)性好，是最推薦的表示方法。然而，SUV 受藥物、儀器、重建方法、生理?xiàng)l件和腫瘤本身等因素的影響，所以保持不變的檢查參數(shù)和過程至關(guān)重要。

腫瘤-正常組織比（tumor normal ratio，TNR）是腫瘤區(qū)域與正常組織區(qū)域的SUV 比值，消除了腫瘤圖像的本底噪聲，可用于病變良、惡性的診斷[5]。腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）指ROI 或VOI 內(nèi)藥物攝取增高異常的全部體素體積之和，計算MTV 一般采用百分比閾值法，常用閾值為40%SUVmax，該方法計算簡單、可行性強(qiáng)，但單一的百分比閾值會造成對高、低級別的腫瘤MTV 值偏小或偏大。病灶MTV 和該體積內(nèi)SUVmean 的乘積代表了病變區(qū)域糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG），因?yàn)門LG 同時考慮MTV 和SUV，無論MTV 偏大或偏小，TLG 總是不變，故比MTV 更好地預(yù)測腫瘤級別，腫瘤級別越高，TLG 值越大。另外，一種新興的累積SUV 體積直方圖方法（cumulative SUV-volume histograms，CSH）得到的定量指標(biāo)AUCcsh 可以評估腫瘤異質(zhì)性水平[6]。

3 形態(tài)特征的提取

乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging and data report system，BI-RADS）中乳腺腫塊的大小和形態(tài)是診斷乳腺癌的特征之一[7]。MTV 和TLG 不僅是腫瘤代謝參數(shù)，也是腫瘤體積參數(shù)，既往研究表明MTV 和TLG 診斷精度優(yōu)于SUV[8-9]。似圓度可以反映腫瘤各向生長是否均勻，計算方法見公式（2）。腫瘤的惡性程度越高，其浸潤性越明顯，邊緣毛刺程度越大，故毛刺度是判斷腫瘤良惡性很好的指標(biāo)，紋理分析對于PET 腫瘤浸潤情況有很好的判斷能力[10]。

其中，A 為腫瘤面積，p 為腫瘤邊界周長。

4 灰度特征的提取

PET 圖像的灰度分布由圖像重建即根據(jù)投影數(shù)據(jù)求解出人體組織內(nèi)部核素濃度分布的逆過程得到，所以灰度特征可從圖像層面反映組織的核素濃度分布。對于同一位受檢者，圖像采集時長、重建算法等會影響PET 圖像灰度值，但對整個PET 圖像的灰度分布特點(diǎn)影響很小。假設(shè)圖像共有N 個像素、L 個灰階，灰度為i 的像素有n 個，則圖像的灰度直方圖定義為：其中，H（i）表示灰度i 占整個圖像的百分比。表1 為灰度直方圖特征的計算方法。

Antunovic 等[11]發(fā)現(xiàn)乳腺癌PET 圖像的一階灰度特征如均值、最小值、標(biāo)準(zhǔn)差，與代謝特征SUVmean、TLG 呈強(qiáng)相關(guān)關(guān)系，所以圖像灰度特征可以反映腫瘤代謝情況?；叶忍卣饔嬎愫唵?，僅需根據(jù)圖像的灰度值即可計算，應(yīng)用廣泛，不僅可用于光學(xué)、遙感等圖像分析，也可用于PET、CT、MRI 等醫(yī)學(xué)圖像腫瘤分割和分期診斷。

表1 灰度特征

5 紋理特征的提取

高精度的乳腺PEM 圖像可以呈現(xiàn)出腫瘤內(nèi)部體素的變化，為對腫瘤圖像進(jìn)行紋理分析提供了可能。不同的患病部位或病癥類型可能由不同的紋理特征描述，具有個性化特點(diǎn)，乳腺PET 圖像紋理特征提取方法主要采用統(tǒng)計法，相關(guān)方法及特征總結(jié)見圖4。

圖4 紋理特征

灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）可以得到14 種紋理特征，但計算耗時較長。文獻(xiàn)[12]表明GLCM 的熵是研究腫瘤異質(zhì)性最穩(wěn)定的特征。Moscoso 等[13]認(rèn)為熵、同質(zhì)性、差異性能指導(dǎo)乳腺癌分期。Groheux 等[14]研究發(fā)現(xiàn)GLCM 的熵和TLG 顯著相關(guān)，同質(zhì)性、差異性和MTV 相關(guān)，認(rèn)為GLCM 的紋理特征也能反映腫瘤組織代謝情況。

灰度鄰域差分矩陣（gray level neighborhood difference matrix，GLNDM）[15]利用圖像體素與其相鄰體素之間的灰度差描述圖像紋理，得到5 個特征。粗糙度和對比度能反映腫瘤內(nèi)灰度差異的大小，頻度表示灰度變化的空間頻率即變化速度的快慢。由于鄰域體積限制，此方法不適用于微小體積病灶。

灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）可導(dǎo)出11 個圖像紋理特征，其在PET 影像紋理方面比GLCM 和灰度行程矩陣具有更好的性能。Groheux 等[14]發(fā)現(xiàn)區(qū)域百分比（zone percentage，ZP）和GLCM 的同質(zhì)性、差異性顯著相關(guān)，高灰度大區(qū)域重點(diǎn)度（high-intensity large area emphasis，HILAE）與代謝特征AUCcsh 相關(guān)。GLSZM 的ZP、HILAE 還能作為指導(dǎo)乳腺癌分期和組織病理SBR 等級分類的參數(shù)[13]。

局部二進(jìn)制模式（local binary patterns，LBP）對細(xì)致紋理提取特征性能較好，不太適用于粗糙紋理分析，故適用于乳腺癌。由于原始LBP 方法有對圖像旋轉(zhuǎn)和噪聲敏感、分析尺度小等局限性，許多研究者提出了不同的改進(jìn)方法。Morgado[16]將具有旋轉(zhuǎn)不變性的均勻LBP 方法應(yīng)用于阿爾茨海默病PET 影像的自動診斷系統(tǒng)中。Oliver 等[17]將均勻LBP 應(yīng)用于乳腺鉬靶圖像數(shù)據(jù)庫，診斷準(zhǔn)確率達(dá)84%。

通過統(tǒng)計方法能計算出大量的紋理特征，但因?yàn)楹芏嗵卣飨嚓P(guān)性強(qiáng)，冗余的特征量會造成計算量大、模型訓(xùn)練時間長，甚至?xí)档湍Ｐ头诸悳?zhǔn)確率，因此，為了獲得準(zhǔn)確而高效的特征向量還需對這些特征進(jìn)行降維處理得到最優(yōu)特征向量。Seunggyun 等[18]計算了18F-FDG PET/CT 乳腺癌的109 個紋理特征，大部分特征與SUV 相關(guān)，其中表達(dá)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性最好的紋理參數(shù)是GLSZM 的ZP 和GLCM 的熵、同質(zhì)性。

6 展望

精確的腫瘤分割是提取PET 圖像特征的重要前提，高精度的乳腺PEM 圖像在一定程度上提高了PET腫瘤分割的精準(zhǔn)度，對于乳腺這種軟組織腫瘤的分割精度的進(jìn)一步提高有望于PET/MRI 的應(yīng)用。影像特征的精確提取是影像組學(xué)和影像基因組學(xué)研究的重要環(huán)節(jié)，人工智能技術(shù)在影像組學(xué)和影像基因組學(xué)中的應(yīng)用前提是影像規(guī)范化，故圖像預(yù)處理環(huán)節(jié)必不可少，單模態(tài)PET 圖像的原始灰度值由計數(shù)率得到，需將其變換為SUV 值再提取特征。在所有乳腺PET 圖像的特征中，腫瘤攝取指標(biāo)主要是用SUV 及SUV 相關(guān)閾值表示，即腫瘤代謝特征和形態(tài)特征應(yīng)用最多，但應(yīng)注意減少PVE 的影響。代謝特征是反映組織病理學(xué)SBR 等級分類、腫瘤分型、乳腺癌分期最全面的特征[13,19]，基于圖像的腫瘤異質(zhì)性分析對腫瘤分型、乳腺癌分期也有重要作用，甚至其在療效評估中比SUV更加敏感[20]，因此，聯(lián)合這幾種特征全面描述腫瘤特性能更好地發(fā)揮其在個性化診斷、治療以及療效評估方面的作用。