山東省化學(xué)藥品上市許可持有人（試點(diǎn)）委托生產(chǎn)中生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證常見(jiàn)問(wèn)題分析

董愛(ài)梅，周 沖，劉軍田

（山東省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心，山東 濟(jì)南 250014）

山東省作為開(kāi)展藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱MAH）制度試點(diǎn)?。ㄊ校┲?，原山東省食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了《關(guān)于開(kāi)展山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報(bào)藥品上市許可持有人審評(píng)審批工作的通知》，并制定了工作程序和審查要點(diǎn)。筆者在已發(fā)表論文[1]中已對(duì)委托生產(chǎn)質(zhì)量研究常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了分析，本文僅對(duì)生產(chǎn)工藝部分和穩(wěn)定性研究部分常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，供相關(guān)申請(qǐng)人參考。

1 歷史背景

我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)歷了缺醫(yī)少藥和能基本滿足醫(yī)藥需求兩個(gè)階段，目前，我國(guó)制藥工業(yè)及其監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在向更加科學(xué)規(guī)范方向發(fā)展，未來(lái)醫(yī)藥企業(yè)將面臨全球競(jìng)爭(zhēng)，必將帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。在發(fā)展過(guò)程中，我國(guó)藥品質(zhì)量管理的理念也經(jīng)歷了質(zhì)量源于檢驗(yàn)、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)等的變化，并逐漸與國(guó)際先進(jìn)管理理念接軌。我國(guó)2010版GMP及其他GMP相關(guān)法規(guī)和指南的發(fā)布和實(shí)施標(biāo)志著我國(guó)藥品生產(chǎn)管理已進(jìn)入更為科學(xué)、系統(tǒng)的嶄新時(shí)代，要求我國(guó)制藥企業(yè)全面提升質(zhì)量管理水平，在生產(chǎn)過(guò)程中要按規(guī)定實(shí)施各類變更，從而全面保證產(chǎn)品的質(zhì)量。2019年新版藥品管理法的實(shí)施，開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)全面實(shí)施MAH制度的先河，要求MAH發(fā)揮主體責(zé)任對(duì)藥品進(jìn)行全生命周期的管理。我國(guó)現(xiàn)階段藥品研制和注冊(cè)領(lǐng)域，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念已經(jīng)深入人心。該過(guò)程中重要的一環(huán)就是要開(kāi)發(fā)出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)空間，開(kāi)發(fā)出控制策略，形成控制空間；這也是制藥企業(yè)對(duì)上市后生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行管理、分類研究和驗(yàn)證及注冊(cè)申報(bào)的基礎(chǔ)和前提。

從我省試點(diǎn)階段MAH委托生產(chǎn)情況來(lái)看，以生產(chǎn)加工廠地或車間異地搬遷申報(bào)持有人委托生產(chǎn)的藥品多為已上市多年的老品種，多因產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整或資源優(yōu)化配置申報(bào)委托生產(chǎn)。由于批準(zhǔn)時(shí)間較早，多數(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝描述較為簡(jiǎn)單、粗放，不能很好地用于指導(dǎo)生產(chǎn)，也不符合現(xiàn)階段技術(shù)審評(píng)要求。這些歷史問(wèn)題給申請(qǐng)人的研究驗(yàn)證工作和審評(píng)部門的技術(shù)審評(píng)都加大了工作難度。

2 基本情況

筆者對(duì)已完成技術(shù)審評(píng)的化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證方面的存在問(wèn)題進(jìn)行匯總，其中：100 %的品種都存在注冊(cè)工藝描述不夠詳細(xì)、原輔包來(lái)源發(fā)生變更、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更等情況，40 %的品種存在委托生產(chǎn)前后批量變更；申報(bào)資料中未提供工藝規(guī)程作為注冊(cè)工藝描述補(bǔ)充依據(jù)的品種占60 %，具有相當(dāng)高的發(fā)補(bǔ)率；原輔包來(lái)源發(fā)生變更但研究驗(yàn)證不完善品種占20 %；未進(jìn)行關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)比或?qū)Ρ瘸霈F(xiàn)問(wèn)題的品種、設(shè)備信息對(duì)比出現(xiàn)問(wèn)題的品種均各占14 %；未進(jìn)行中間體質(zhì)控對(duì)比的品種、批量變更不合理或匹配性闡述不清的品種均各占10 %。具體見(jiàn)表1。

表1 生產(chǎn)工藝中常見(jiàn)問(wèn)題匯總

3 生產(chǎn)工藝部分常見(jiàn)問(wèn)題及分析

按表1中生產(chǎn)工藝部分常見(jiàn)問(wèn)題的分類，筆者重點(diǎn)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行闡述和分析。

3.1 生產(chǎn)工藝描述和對(duì)比

委托生產(chǎn)研究及申報(bào)中，應(yīng)對(duì)持有人和受托方的生產(chǎn)工藝（包括制劑處方）、關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)、中間體控制等進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)委托生產(chǎn)前后處方工藝的一致性進(jìn)行說(shuō)明和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

目前100 %的申報(bào)品種存在生產(chǎn)工藝描述不夠詳細(xì)，導(dǎo)致不能對(duì)委托生產(chǎn)雙方工藝進(jìn)行準(zhǔn)確全面的對(duì)比和評(píng)估，對(duì)判斷雙方生產(chǎn)工藝是否具有一致性造成了一定的困難。主要體現(xiàn)在部分溶媒、還原劑、絡(luò)合劑、輔料、活性炭等的投料比未進(jìn)行描述和對(duì)比，部分工藝參數(shù)未進(jìn)行數(shù)據(jù)性描述和對(duì)比，約有60 %品種在初報(bào)資料中顯現(xiàn)出該問(wèn)題，其中50%是因?yàn)樯鲜卸嗄甑睦掀贩N，原始生產(chǎn)工藝（該品種首次審批時(shí)的注冊(cè)工藝）描述就很簡(jiǎn)單。申請(qǐng)人應(yīng)該對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行重視，并在委托生產(chǎn)研究過(guò)程中首先關(guān)注持有人自身的生產(chǎn)工藝描述與其當(dāng)前版本工藝規(guī)程的一致性，在此基礎(chǔ)上結(jié)合受托方的設(shè)備設(shè)施情況，根據(jù)工藝驗(yàn)證內(nèi)容確定受托方的工藝規(guī)程；在申報(bào)資料中對(duì)雙方的生產(chǎn)工藝進(jìn)行對(duì)比，并承諾委托生產(chǎn)前后本品的生產(chǎn)工藝未發(fā)生變化。

在上述50 %品種雙方工藝規(guī)程進(jìn)行對(duì)比過(guò)程中，以及另50 %品種工藝描述和工藝規(guī)程對(duì)比過(guò)程中，常會(huì)出現(xiàn)一些變更，如包材清洗和滅菌參數(shù)、溶解物料的次序、操作參數(shù)的細(xì)化、液體制劑混合時(shí)間、原料藥生產(chǎn)工藝相同工序中的合批情況等。申請(qǐng)人應(yīng)按照變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則[2-3]對(duì)變更的分類進(jìn)行確定并進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在申報(bào)資料中提交相應(yīng)的研究資料作為依據(jù)。如無(wú)法提供充足的依據(jù)，則本次委托生產(chǎn)不支持該項(xiàng)變更的發(fā)生。

約有14 %品種在委托生產(chǎn)前后關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)對(duì)比方面出現(xiàn)問(wèn)題，約有10 %品種在委托生產(chǎn)前后中間體控制對(duì)比方面出現(xiàn)問(wèn)題，無(wú)法保證委托生產(chǎn)前后的關(guān)鍵點(diǎn)和過(guò)程控制的一致性。其中50 %是因?yàn)樵撈贩N原始生產(chǎn)工藝或工藝規(guī)程中未對(duì)關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)和中間體控制進(jìn)行規(guī)定，導(dǎo)致申請(qǐng)人認(rèn)為無(wú)從進(jìn)行比較，另50 %是受托方在持有人關(guān)鍵工藝參數(shù)和中間體控制方面進(jìn)行了變更，但變更依據(jù)提供不充分。對(duì)于前者，受托方應(yīng)按照當(dāng)前注冊(cè)要求、申報(bào)資料要求，結(jié)合品種具體特性和研究驗(yàn)證內(nèi)容，制定受托方的關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)和中間體控制，嚴(yán)格對(duì)產(chǎn)品的過(guò)程控制。對(duì)于后者，受托方應(yīng)按照變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則[1-2]對(duì)變更的分類進(jìn)行確定并進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在申報(bào)資料中提交相應(yīng)的資料作為依據(jù)。如無(wú)法提供充足的依據(jù)，則本次委托生產(chǎn)不支持該項(xiàng)變更的發(fā)生。

除了品種客觀歷史原因?qū)е律陥?bào)資料中出現(xiàn)上述問(wèn)題外，也不乏部分申請(qǐng)人對(duì)該事項(xiàng)申報(bào)資料要求[4]不熟悉，未按要求進(jìn)行雙方生產(chǎn)工藝信息部分的對(duì)比。

對(duì)于各種原因?qū)е碌脑擃悊?wèn)題，技術(shù)審評(píng)均要求申請(qǐng)人進(jìn)一步完善申報(bào)資料，結(jié)合雙方生產(chǎn)工藝描述、工藝規(guī)程、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息對(duì)委托生產(chǎn)前后的物料量（原料合成工藝中所用物料較多的，可以投料比的形式列出）、工藝參數(shù)、關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)、中間體控制等進(jìn)行對(duì)比，保證生產(chǎn)工藝的一致性。

值得關(guān)注的是，在此類持有人委托生產(chǎn)中，原則上生產(chǎn)工藝不允許出現(xiàn)重大變更，如關(guān)鍵工藝參數(shù)不能發(fā)生變更等。

3.2 原輔包的變更和對(duì)比

委托生產(chǎn)研究及申報(bào)中，應(yīng)對(duì)持有人和受托方的原輔包等物料的來(lái)源、級(jí)別和標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)委托生產(chǎn)前后原輔包的變化情況進(jìn)行說(shuō)明和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

委托前后生產(chǎn)場(chǎng)地變更、供方市場(chǎng)因素等往往會(huì)導(dǎo)致原輔包來(lái)源、級(jí)別和標(biāo)準(zhǔn)等的變更。目前100 %的品種在委托生產(chǎn)中存在原輔包的上述變更。對(duì)于原料藥，主要體現(xiàn)在起始原料供應(yīng)商發(fā)生變更，反應(yīng)試劑、溶劑和包裝材料供應(yīng)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更，可能對(duì)原料藥的收率和雜質(zhì)情況存在影響；對(duì)于制劑產(chǎn)品，原輔包的各項(xiàng)變更主要包括供應(yīng)商的變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更等，可能對(duì)原輔包的質(zhì)量存在影響，進(jìn)而對(duì)制劑產(chǎn)生影響。如果變更不合理或變更研究不完善，則會(huì)影響委托生產(chǎn)前后藥品的質(zhì)量一致性或影響質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)結(jié)果。對(duì)于前者，在申報(bào)中不能通過(guò)形式審查和資料初審查，進(jìn)入不了受理和技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)。對(duì)于后者，目前20 %品種在初報(bào)資料中顯現(xiàn)出該問(wèn)題，主要體現(xiàn)在變更前后物料的信息不全、物料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制訂不合理、未對(duì)物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行變更研究。技術(shù)審評(píng)會(huì)就該變更事項(xiàng)要求申請(qǐng)人繼續(xù)進(jìn)行補(bǔ)充研究、完善申報(bào)資料。

申請(qǐng)人應(yīng)與各物料的生產(chǎn)商和供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，要求其在物料發(fā)生某些變更時(shí)應(yīng)具備及時(shí)通知的義務(wù)和責(zé)任；并在物料變更研究的基礎(chǔ)上，按照變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則[2-3]對(duì)變更情況的分類進(jìn)行確定，并進(jìn)一步研究和評(píng)估物料發(fā)生的變更對(duì)產(chǎn)品的影響。原則上，委托生產(chǎn)過(guò)程中不應(yīng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更。

3.3 生產(chǎn)設(shè)備的變更和對(duì)比

委托生產(chǎn)研究及申報(bào)中，應(yīng)對(duì)持有人和受托方主要生產(chǎn)設(shè)備的名稱、生產(chǎn)廠家、設(shè)備型號(hào)、生產(chǎn)能力和工作原理等進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)委托生產(chǎn)前后生產(chǎn)設(shè)備的變化情況進(jìn)行說(shuō)明和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

委托前后生產(chǎn)場(chǎng)地的變更不可避免會(huì)出現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備的變更，目前100 %的品種在委托生產(chǎn)中存在該項(xiàng)變更。生產(chǎn)設(shè)備的變更往往會(huì)引起生產(chǎn)工藝方面的關(guān)聯(lián)變更，如工藝參數(shù)、操作參數(shù)等發(fā)生變更；因此我國(guó)目前的變更指導(dǎo)原則將其包含在生產(chǎn)工藝變更中。筆者將其單獨(dú)列為一個(gè)問(wèn)題，旨在提醒申請(qǐng)人重視生產(chǎn)設(shè)備的變更，只有做好設(shè)備變更才能做好生產(chǎn)工藝變更。目前14 %品種在初報(bào)資料中顯現(xiàn)出該問(wèn)題。技術(shù)審評(píng)中關(guān)注雙方生產(chǎn)設(shè)備的工作原理是否變更，是否與生產(chǎn)工藝、批量等匹配；同時(shí)申請(qǐng)人應(yīng)按照相關(guān)變更指導(dǎo)原則[1-2]對(duì)關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行充分評(píng)估、驗(yàn)證，并對(duì)委托生產(chǎn)前后是否因設(shè)備變更而導(dǎo)致生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行說(shuō)明和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

值得關(guān)注的是，對(duì)于主要生產(chǎn)設(shè)備原理發(fā)生變化的，相當(dāng)于藥品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)發(fā)生變化，是屬于申報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)部門的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)按照GMP有關(guān)要求對(duì)變更后生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)研究。

3.4 批量的變更和對(duì)比

委托生產(chǎn)研究及申報(bào)中應(yīng)確定受托方大生產(chǎn)的擬定批量，并與持有人對(duì)比，說(shuō)明大生產(chǎn)批量的變更情況、變更原因、變更依據(jù)。

產(chǎn)品批量的變更往往同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝等的變更，與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)。目前50 %的品種在委托生產(chǎn)中存在該項(xiàng)變更，10 %品種初報(bào)資料中批量變更不合理或匹配性闡述不清導(dǎo)致不支持批量變更。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)和工作原理進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)變更后的批量進(jìn)行驗(yàn)證；結(jié)合生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、驗(yàn)證情況闡述批量變更的合理性。原則上，在上述合理性基礎(chǔ)上，受托方生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在持有人生產(chǎn)規(guī)模的十分之一到十倍之間[5-6]。

3.5 工藝驗(yàn)證方面

委托生產(chǎn)研究及申報(bào)中，受托方應(yīng)結(jié)合工藝、設(shè)備、人員和環(huán)境等開(kāi)展工藝驗(yàn)證，以確認(rèn)生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)健性；對(duì)于無(wú)菌制劑，還應(yīng)提供滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料。

目前申報(bào)品種中30 %的注射劑在滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證中存在問(wèn)題。主要體現(xiàn)在：采用終端滅菌工藝，未提供滅菌工藝驗(yàn)證原始溫度數(shù)據(jù)，如各取樣點(diǎn)不同時(shí)間的溫度統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和滅菌曲線圖等；終端滅菌工藝中使用了減菌過(guò)濾器，但未提供減菌過(guò)濾器的化學(xué)兼容性、可提取物/浸出物及吸附等驗(yàn)證資料；終端滅菌工藝熱分布熱穿透驗(yàn)證中用注射用水替代藥品，但未對(duì)可替代性進(jìn)行說(shuō)明；采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證資料系過(guò)濾系統(tǒng)供應(yīng)商進(jìn)行，只提供了簡(jiǎn)單的總結(jié)材料，未提供驗(yàn)證方案和報(bào)告；復(fù)方抗生素注射劑的無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中，用其他抗生素注射劑進(jìn)行過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證，但未對(duì)不同抗生素過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證資料的可替代性進(jìn)行說(shuō)明；未提供凍干生產(chǎn)工藝中的凍干曲線、冷點(diǎn)等關(guān)鍵參數(shù)，等等。這些問(wèn)題都使技術(shù)審評(píng)時(shí)無(wú)法判斷現(xiàn)行工藝能否保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控性。

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合自身品種工藝按照相關(guān)指導(dǎo)原則[7-8]進(jìn)行嚴(yán)格全面完整的滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證，全方位全鏈條保證注射劑無(wú)菌藥品的質(zhì)量和安全性；并按照要求提交相關(guān)驗(yàn)證資料。

值得關(guān)注的是，委托生產(chǎn)過(guò)程中的各種變更都是建立在該品種首次審批時(shí)的工藝、物料、設(shè)備和批量的狀態(tài)基礎(chǔ)上發(fā)生的。而原始注冊(cè)狀態(tài)的合理性對(duì)于上市后變更分類確定、研究驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是至關(guān)重要的。因此申請(qǐng)人應(yīng)充分重視藥品研制、放大驗(yàn)證、藥品持續(xù)工藝確認(rèn)，加強(qiáng)對(duì)工藝的認(rèn)識(shí)和理解，避免因?qū)Ξa(chǎn)品和工藝前期研究不足、工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不科學(xué)等原因?qū)е潞罄m(xù)變更舉步維艱。

其次，委托生產(chǎn)過(guò)程中上述常見(jiàn)的變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照變更相關(guān)指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于變更的不同類別，應(yīng)按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開(kāi)展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行，同時(shí)建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。

再次，藥品生產(chǎn)工藝部分發(fā)生變更時(shí)，需通過(guò)研究驗(yàn)證工作確認(rèn)變更部分對(duì)工藝可行性和穩(wěn)健性的影響，并通過(guò)變更前后藥品的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究評(píng)估變更部分對(duì)藥品質(zhì)量的影響，通常包括對(duì)變更前后藥品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性等方面的對(duì)比。具體工作應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。在上述研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面分析，評(píng)估生產(chǎn)工藝部分變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。

筆者在已發(fā)表論文[1]中已對(duì)委托生產(chǎn)質(zhì)量研究常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了分析，本文不再贅述。

4 穩(wěn)定性研究部分常見(jiàn)問(wèn)題及分析

委托生產(chǎn)研究及申報(bào)中，應(yīng)對(duì)受托方生產(chǎn)的3批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并與持有人生產(chǎn)1～3批樣品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，確認(rèn)雙方產(chǎn)品的穩(wěn)定性基本一致。

筆者對(duì)已完成技術(shù)審評(píng)的化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究存在問(wèn)題進(jìn)行匯總。50 %品種缺少關(guān)鍵指標(biāo)對(duì)比，其中，缺少持有人穩(wěn)定性數(shù)據(jù)占20 %，持有人穩(wěn)定研究中檢測(cè)方法不適用占20 %，受托方穩(wěn)定性研究中考察指標(biāo)不全占10 %；10 %品種穩(wěn)定性研究條件設(shè)置不合理。具體見(jiàn)表2。穩(wěn)定性研究部分問(wèn)題具有較高的集中度，筆者分析，主要因?yàn)椋何猩a(chǎn)多為老品種，部分持有人歷史數(shù)據(jù)不符合現(xiàn)在的技術(shù)要求，而申請(qǐng)人未充分理解穩(wěn)定性對(duì)比的意義，認(rèn)為委托生產(chǎn)后產(chǎn)品穩(wěn)定性符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求就萬(wàn)事大吉，故未對(duì)持有人樣品及其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行足夠的重視。

表2 穩(wěn)定性研究中常見(jiàn)問(wèn)題匯總

按表2中穩(wěn)定性研究中常見(jiàn)問(wèn)題的分類，筆者重點(diǎn)從2個(gè)方面進(jìn)行闡述和分析。

4.1 缺少關(guān)鍵指標(biāo)對(duì)比

在委托生產(chǎn)中，各種原因會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性研究中缺少關(guān)鍵性指標(biāo)的對(duì)比，目前50 %的品種出現(xiàn)該問(wèn)題。原因多種多樣，如部分品種因多年未生產(chǎn)，未提供持有人產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（尤其是關(guān)鍵指標(biāo)數(shù)據(jù)）；部分品種持有人產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為歷史穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，其中關(guān)鍵指標(biāo)如有關(guān)物質(zhì)等僅描述為“符合規(guī)定”，無(wú)具體數(shù)值；部分品種因標(biāo)準(zhǔn)銜接問(wèn)題導(dǎo)致持有人產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中關(guān)鍵指標(biāo)檢測(cè)方法已不適用，如用TLC檢測(cè)控制總雜限度為2.0 %、法定標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法已由HPLC法1變?yōu)镠PLC法2；受托方穩(wěn)定性研究中考察指標(biāo)不全，缺少質(zhì)量研究中增加的特征性質(zhì)量指標(biāo)，如抗生素中的聚合物檢測(cè)，制劑產(chǎn)品中的抗氧劑和抑菌劑含量，有關(guān)物質(zhì)中某些新增特定單雜或未知單雜的檢測(cè)，半透性包裝材料液體制劑的失水率，因穩(wěn)定性考察時(shí)間因素導(dǎo)致缺少對(duì)微生物限度/無(wú)菌/細(xì)菌內(nèi)毒素等跳檢項(xiàng)目的檢測(cè)，等等。關(guān)鍵性指標(biāo)的缺失最終導(dǎo)致雙方樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行對(duì)比，無(wú)法判定隨著考察時(shí)間雙方產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

4.2 研究條件設(shè)置[9-10]

在穩(wěn)定性研究的過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格按照藥典和相關(guān)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究方案，開(kāi)展穩(wěn)定性研究。目前10 %的品種會(huì)出現(xiàn)研究條件設(shè)置不合理問(wèn)題。如：某品種貯藏條件為密封、在涼暗（避光并不超過(guò)20 ℃）干燥處保存，初報(bào)資料中加速試驗(yàn)考察條件為30±2 ℃，RH60 %±10 %，長(zhǎng)期試驗(yàn)考察條件為18±2 ℃，RH60 %±10 %，與穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中規(guī)定的條件不符，此時(shí)應(yīng)同時(shí)考察25±2 ℃，RH60 %±5 %的條件。對(duì)于半透性包裝材料的制劑，其穩(wěn)定性研究條件為40±2 ℃，RH25 %±5 %（加速試驗(yàn)）和25±2 ℃，RH40 %±5 %或30±2 ℃，RH35 %±5 %（長(zhǎng)期試驗(yàn)）。

在委托生產(chǎn)研究及申報(bào)中，穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為持有人和受托方分別在其實(shí)際商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)的中試以上規(guī)模的樣品，建議采用近期生產(chǎn)的雙方樣品平行進(jìn)行研究；根據(jù)產(chǎn)品的劑型特點(diǎn)、包裝材料、貯藏條件等，按照藥典和相關(guān)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)科學(xué)的穩(wěn)定性研究條件、研究時(shí)間點(diǎn)、質(zhì)量指標(biāo)和檢測(cè)方法等，建議采用質(zhì)量研究中確定的檢測(cè)方法，增加考察質(zhì)量研究中增加的質(zhì)量指標(biāo)，在技術(shù)審評(píng)結(jié)束前進(jìn)行一次跳檢指標(biāo)的檢測(cè)；并以文字或列表的方式對(duì)雙方樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵性指標(biāo)應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較各質(zhì)量指標(biāo)的變化趨勢(shì)，確認(rèn)委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性未發(fā)生明顯變化；并根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果決定是否將其訂入放行標(biāo)準(zhǔn)。

值得關(guān)注的是，在穩(wěn)定性研究中要關(guān)注既定標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法是否符合中國(guó)藥典及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則；另在提供穩(wěn)定性研究資料的同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案在有效期內(nèi)考察長(zhǎng)期穩(wěn)定性并在技術(shù)審評(píng)結(jié)束前提交最新考察時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)定性資料。

5 結(jié)語(yǔ)

從我國(guó)制藥歷史來(lái)看，MAH試點(diǎn)只是我國(guó)藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革中一個(gè)階段性事件，目前MAH制度已經(jīng)全面實(shí)施，相關(guān)法規(guī)、規(guī)章和指導(dǎo)原則在逐步完善，審評(píng)審批制度也越來(lái)越科學(xué)、高效，變更分級(jí)的規(guī)定越來(lái)越細(xì)化，對(duì)于藥品持有人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)講，試點(diǎn)實(shí)施期間暴露出的問(wèn)題都是值得重視的。筆者結(jié)合山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報(bào)藥品上市許可持有人（試點(diǎn)）委托生產(chǎn)品種化學(xué)藥品審評(píng)過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題和筆者的理解，對(duì)生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定性研究中常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，供相關(guān)申請(qǐng)人參考。

新形勢(shì)下，藥品持有人應(yīng)當(dāng)全面落實(shí)主體責(zé)任，強(qiáng)化對(duì)產(chǎn)品全生命周期負(fù)責(zé)的意識(shí)，深入理解上市后變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則，完善質(zhì)量管理體系建設(shè)，重視對(duì)各委托方的合同約束及質(zhì)量審核，加強(qiáng)產(chǎn)品工藝信息和質(zhì)量數(shù)據(jù)的收集，深化對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的認(rèn)識(shí)，充分利用各種變更管理工具做好相應(yīng)的變更管理，這將更有利于藥品持有人對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新，有利于藥品持有人履行相應(yīng)的義務(wù)和責(zé)任，保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控，滿足廣大人民群眾日益增長(zhǎng)的健康需求。