藥食兩用中藥蓽茇研究進展

王 睿，曲惠翀，李 丹，李有旺，魏東華，白玉華

（哈爾濱醫(yī)科大學大慶分校，黑龍江 大慶 163319）

蓽茇（Piper longumL.）為常見的藥食兩用中藥，收載于歷版《中華人民共和國藥典》，又稱蓽拔，畢勃，為胡椒科植物。主產自印度、菲律賓、越南，我國云南有野生，廣西、廣東、福建等地區(qū)有栽培。在蒙醫(yī)和印度阿育吠陀醫(yī)學體系中，蓽茇也十分常見。現(xiàn)代植物化學研究表明，蓽茇中主要含生物堿、萜類、揮發(fā)油類等化學成分，還含16種氨基酸，24種無機元素。主要功效為溫中散寒，下氣止痛，用于脘腹冷痛，嘔吐，泄瀉，寒凝氣滯，胸痹心痛，頭痛，牙痛[1]。有時也以湯劑的形式用作治療伴有咳嗽的急慢性支氣管炎，成熟的果實常用于止瀉。

蓽茇的食用價值也很重要，常作為調料用于日常烹調及食品工業(yè)。此外，作為矯味劑和增香劑，可與其他香辛料制作復合調料用于腌制肉品，也是粵菜鹵水和重慶火鍋湯料配方的重要成分；還經常用于甜點加工，與胡椒一樣較適于各種粥、肉類及海鮮的烹制。

近年，學者對蓽茇的植物化學成分及其生物活性的研究逐漸深入，本文將綜述化學成分、生物活性及安全性等方面的研究進展。

1 蓽茇的化學成分

1.1 生物堿類化合物

生物堿類化合物是蓽茇中含量最多的化學成分，最早分離出的生物堿為piperine[2]。到目前為止，近40種生物堿被分離得到，分別為pellitorine及其結構增加一個或多個甲基的生物堿；(2E, 4E, 14Z)-N-Isobutyleicosa-2, 4, 14- trienamide及增加一個或多個甲基的生物堿；N-[(2E, 4E)-decadienoyl]-piperidine及其結構類似的生物堿；piperlonguminine及其結構類似的生物堿[3]，piperrolein B[4]，pipernonaline[5]，Brachytamide D[6]，piperundecalidine[7]等；和首次從蓽茇中分離的5個生物堿：Δαβ-dihydropiperine，pipercide，transfagaramide，cis- fagaramide，piperodione[8]。近年，研究者致力于建立新的分析純化方法[9-11]，采用正相液相色譜和反相液相色譜相結合的離線二維液相色譜法分析，并采用超高效液相色譜法（UPLC）對結構相似組分的純度進行準確鑒定，通過電噴霧質譜（ESI-MS）和核磁共振（NMR）對高純度化合物進行結構表征，以求得到準確、高純度的生物堿化學成分。

1.2 揮發(fā)油類成分

蓽茇中的揮發(fā)油類中，單萜烴含量較少，倍半萜烴含量中等，脂肪族烴含量較高。蓽茇的花序、葉、果實中所含揮發(fā)油類的含量和類型大不相同[12]?；ㄐ蛑兄饕ǘ∠惴樱?3.11 %），石竹烯（9.29 %），乙酸肉桂酯（5.91 %），β-蒎烯（4.74 %）；葉中主要包括反式橙花醇（19.08 %），石竹烯（12.25 %）、3-庚烯-7-苯基（3.71 %）、苯甲酸芐酯（3.68 %）、石竹烯氧化物（3.62 %）和β-欖香烯（3.28 %）；果實中主要為β-石竹烯（33.44 %）、3-蒈烯（7.58 %）、丁香酚（7.39 %）、D-檸檬烯（6.70 %）、姜烯（6.68 %）和庫貝醇（3.64 %）。除此之外，蓽茇的產地對蓽茇揮發(fā)油的含量影響也較大。

1.3 其他化學成分

蓽茇中除生物堿及揮發(fā)油類，其余含量較少。主要包括木脂素類、甾醇類、萜類等。見表1。

表1 蓽茇中其他化學成分

2 蓽茇的安全性

蓽茇對癌癥、糖尿病、炎癥、肝毒性、抑郁癥和肥胖癥等有較好的療效。此外，蓽茇還有心臟保護、抗輻射所致的損傷和抗感染作用，并未見關于蓽茇及其高劑量提取物的有關致死報道[13]。有報道表明，蓽茇所含胡椒堿有降脂活性，但由于有一定毒性[14-15]，因此阻礙了胡椒堿的進一步開發(fā)。也有大量的動物實驗研究表明，蓽茇中的胡椒堿衍生物蓽茇寧在發(fā)揮降血脂作用的同時，毒性極低。部分急性毒性和慢性毒性實驗表明，蓽茇主要生物堿成分如蓽茇寧、胡椒堿及蓽茇環(huán)堿等有極低毒性[16-18]，未發(fā)現(xiàn)胡椒堿有致死作用；中等劑量未觀察到病態(tài)癥狀，一般認為在烹調和傳統(tǒng)醫(yī)學中使用中等劑量下是安全的。因此，還需進一步深入研究和評價蓽茇及其所含有效成分的毒性，才能為安全用藥與安心食用提供更合理參考。

3 蓽茇的生物活性

3.1 抗癌作用

由于中藥及天然藥物的來源廣泛且副作用小，在癌癥治療中的應用十分廣泛。蓽茇的化學成分，尤其是生物堿類，在癌癥的治療中發(fā)揮著重要的作用。

3.1.1 對前列腺癌的作用 Lee等[19]研究發(fā)現(xiàn)piperine可通過調節(jié)細胞周期和細胞自噬，抑制前列腺癌細胞增殖。piperlongumine對前列腺癌也有抑制作用[20]，通過抑制NF-κB與DNA結合，使p50和p65亞基的核異位減少，降低白細胞介素-6（IL-6），IL-8，基質金屬蛋白酶9（MMP-9），細胞間黏附因子（ICAM）表達，降低細胞與基質的黏附性及腫瘤細胞的侵襲性。Kim等[21]對piperlongumine進一步研究發(fā)現(xiàn)，用芳香族酰胺取代得到衍生物CG-06，對人前列腺癌細胞有較強的細胞毒作用，可通過直接與信號轉導與轉錄激活因子-3（STAT3）結合，抑制STAT3活化，進而影響STAT3下游的周期蛋白和凋亡蛋白的表達水平。

3.1.2 對肝癌的作用 Christina等[22]研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇的醇提物可降低大鼠肝纖維化水平和由于膠原沉積而增加的肝臟的重量。蓽茇酰胺對肝癌細胞有選擇性殺傷作用[23]，可通過活性氧-內質網-絲裂原活化蛋白激酶-C/EBP同源蛋白（ROS-ER-MAPK-CHOP）信號通路抑制肝癌細胞遷移和侵襲，為治療肝癌提供新思路。

3.1.3 對乳腺癌的作用 Lai等[24]發(fā)現(xiàn)piperine可下調乳腺癌細胞生長，同時激活caspase-3蛋白，增加乳腺癌細胞凋亡，其機制可能是通過阻滯細胞周期，降低MMP-9和MMP-13的表達，抑制細胞遷移。隨后，Sattarinezhad等[25]用計算機預測發(fā)現(xiàn)，比較胡椒堿及其衍生物與survivin結合位點的結合能、抑制常數(shù)、結合模式，胡椒堿衍生物以合適的結合能與survivin的BIR結合域結合，其結合導致促凋亡因子（Smac/DIABLO）在胞漿中分離，與凋亡抑制劑結合，啟動caspase介導的凋亡，從而輔助治療三陰性乳腺癌。Park等[26]研究piperlongumine在乳腺癌中的作用機制，發(fā)現(xiàn)piperlongumine通過組蛋白甲基轉移酶1（SETDB1）介導的FosB表達增加，從而引起活性氧的蓄積，導致乳腺癌細胞死亡。

3.1.4 對胃癌的作用 蓽茇中化學成分起到輔助抗癌作用。由于奧沙利鉑的毒性和耐藥性，其治療指數(shù)很窄。piperlongumine與奧沙利鉑聯(lián)用，通過抑制硫氧還蛋白還原酶1（TrxR1）活性導致ROS積累，誘導DNA損傷，激活P38和JNK信號通路，增強奧沙利鉑的抗腫瘤作用[27]。

3.1.5 輻射保護和抗腫瘤轉移作用 在克服癌癥對骨髓抑制和正常組織損傷所引起的副作用和癌癥的轉移方面，Sunila等[28]發(fā)現(xiàn)，通過腹腔注射蓽茇70 %乙醇提物對小鼠有輻射保護作用，減少白細胞降低，增加骨髓細胞和α-酯酶陽性細胞的數(shù)量，同時降低小鼠肝臟和血清中谷胱甘肽丙酮酸轉移酶、堿性磷酸酶和脂質過氧化的水平，增加還原谷胱甘肽的產量。此外，piperlongumine可抑制癌癥細胞轉移，通過抑制上皮-間充質轉化過程，上調轉錄因子Snail 1和Twist 1（人類直系同源物為TWIST1），下調上皮細胞標志物E-鈣黏蛋白（E-cadherin）[29]。蓽茇的生物堿成分既保護正常組織免受輻射損傷，又提高了患者對放射治療的耐受性，同時也降低了癌癥轉移的幾率，在多個方面對癌癥的治療起到關鍵作用，有望成為治療癌癥的特效藥物。

3.2 抗菌作用

Reddy等[30]研究蓽茇的抗菌活性發(fā)現(xiàn)，蓽茇明堿對枯草桿菌有較好的抑制作用；胡椒堿對金黃色葡萄球菌有較好的抑制作用；另一種酰胺類生物堿pellitorine，對球形芽孢桿菌的抑制作用較好。最新研究表明，蓽茇環(huán)狀提取物對美洲錐蟲的毒性比對照藥物強10倍，對隱球菌也有較強毒性，為成為強效抗菌藥物提供可能[31]。

3.3 抗氧化、降糖和降脂作用

蓽茇的乙酸乙酯提取物有高抗氧化活性，能抑制L6細胞中α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性，促進NBD標記的2-脫氧葡萄糖（2-NBDG）吸收，對小鼠脂肪前細胞的降脂作用也呈劑量依賴性，因此蓽茇的乙酸乙酯提取物可提供天然的抗氧化劑來源，有降糖和降血脂潛力[32]。Joy等[33]分別采用乙酸乙酯、甲醇、正己烷對蓽茇進行提取，再比對冷提取和熱提取兩種方式，分析成分含量表明，總酚類含量在熱提取、溶劑選用乙酸乙酯時較多；且在熱提取時，1, 1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除活性、陽離子清除劑活性、抗腫瘤活性、抗菌活性均高于冷提取，但其與總酚含量的關系尚未確定。Krishna等[34]進一步分析乙酸乙酯層提取物發(fā)現(xiàn)，酚類和黃酮類物質的含量與抗氧化活性呈正相關。

蓽茇抗氧化作用還與氧化應激相關的神經退行性疾病相關。蓽茇醇提取物能顯著提高谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性，從而起到神經保護作用，對多巴胺能神經元有改善作用，改善帕金森病[34]。Wang等[35]還發(fā)現(xiàn)，piperine可逆轉由小鼠長期接觸D-半乳糖所導致的認知功能障礙、氧化應激水平的增加、神經炎癥，且糖原合成酶激酶3（GSK-3β）相關的信號通路可能參與piperine對認知功能下降的保護作用。

3.4 抗炎作用

piperine通過抑制炎癥因子對幽門螺旋桿菌誘導的胃炎發(fā)揮抑制作用，同時piperine可在體外抑制炎癥細胞因子表達[36-37]。piperlongumine對脂多糖誘導的一氧化氮和前列腺素E2產生有明顯的抑制作用，同時還降低誘導型一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶2、腫瘤壞死因子α、IL-6等促炎因子的表達，可能是治療炎癥相關的神經退行性疾病如阿爾茨海默癥、帕金森病、亨廷頓病的候選藥物[38]。

piperlongumine的抗炎作用還體現(xiàn)在慢性阻塞性肺疾病中。在香煙煙霧引起的呼吸道炎癥實驗模型中，piperlongumine通過調節(jié)內源性膜聯(lián)蛋白A1（AnxA1）表達，減輕全身和肺部的炎癥反應，對預防和改善慢性阻塞性肺疾病有一定效果[39]。

3.5 神經保護作用

對永久性大腦中動脈閉塞大鼠給予piperine可減輕神經功能缺損，減少腦缺血誘導的細胞損傷和腦梗死面積，抑制凋亡蛋白的表達，保護神經[40]。

3.6 殺蟲作用

有報道[41]piplartine在體外有抗血吸蟲的作用；在感染血吸蟲的小鼠體內，口服小劑量piplartine可減少蠕蟲負擔和產卵量，高劑量piplartine可顯著減少攜帶成體寄生蟲的數(shù)量，表明蓽茇有作為新型抗血吸蟲藥物先導化合物的潛能[42]。

4 討論

近年，蓽茇的生物活性研究越來越明確，對其體內代謝及作用機制等方面的研究也更為透徹深入。蓽茇中的生物堿成分是發(fā)揮蓽茇生物活性的關鍵，且在原有生物堿結構的基礎上，為更好地與靶點結合發(fā)揮更為長效且穩(wěn)定的生物活性，引入官能團或環(huán)狀結構是最新的研究熱點。蓽茇抗癌活性的研究最廣泛，由于中藥的低毒性且價格低廉，其成為癌癥治療輔助藥物的可能性極大。但傳統(tǒng)用法通常是與其他藥用組成復方使用，因此，在復方制劑中可能存在的相互作用和協(xié)同作用，也應是將來研究的方向。從這個角度看，即使蓽茇具有較好的安全性和耐受性，但與多種中草藥制劑成分配伍后潛在的相互作用尚不清楚，有待于進一步研究。