替莫唑胺聯(lián)合同步整合推量調(diào)強(qiáng)放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效觀察

南通大學(xué)附屬醫(yī)院（226001）周興芹 趙洪瑜 沈超艷 韓杰 常仁安 季斌

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院（211189）常雅舟

腦轉(zhuǎn)移瘤占顱內(nèi)腫瘤的3.5%～10%，以肺癌最為常見。同時(shí)腦轉(zhuǎn)移瘤也是導(dǎo)致患者神經(jīng)功能及生活質(zhì)量下降，復(fù)發(fā)或死亡的主要原因，若不及時(shí)治療，中位生存時(shí)間大約4周，目前放療仍是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法，包括全腦放射治療（whole brain radiation therapy，WBRT）、立體定向放療（stereotactic radio surgery，SRS）等，可以減輕大多數(shù)患者的癥狀。單純WBRT遠(yuǎn)期局控差，中位生存時(shí)間為2.5～6個(gè)月[1]。SRS對腫瘤的數(shù)目及大小有一定的要求，一般要少于4個(gè)、直徑小于3cm。同步整合推量調(diào)強(qiáng)放療即在全腦照射的同時(shí)，結(jié)合影像學(xué)檢查，對可見腫瘤病灶進(jìn)行追加劑量，以達(dá)到提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率[2]。本研究在放射治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺化療，以期進(jìn)一步提高局部控制率，緩解癥狀，改善生存。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我科2015年1月～2016年12月收治的腦轉(zhuǎn)移瘤患者共68例，男性40例，女性28例；年齡35～79歲，平均年齡（43±8.7）歲。所有患者原發(fā)灶均有明確病理，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)MRI檢查確診。觀察組32例中男性19例，女性13例，其中非小細(xì)胞肺癌19例，小細(xì)胞肺癌8例，乳腺癌5例；對照組36例中男性21例，女性15例，其中非小細(xì)胞肺癌22例，小細(xì)胞肺癌10例，乳腺癌4例。本研究經(jīng)患者知情并簽署同意書。兩組患者臨床資料具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 體位固定：患者取仰臥位，面罩固定，行3mm薄層定位CT掃描，與MRI圖像進(jìn)行融合，勾畫腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV）為全腦。GTV外放5mm為腫瘤計(jì)劃靶區(qū)（plan gross tumor volume，PGTV）；CTV外放5mm為臨床計(jì)劃靶區(qū)（plan clinical target volume，PCTV）。觀察組為替莫唑胺聯(lián)合放射治療組，具體方案PCTV 2 Gy/F，PGTV 3 Gy/F，同步整合加量，共18次，每周5次，放療期間同步口服替莫唑胺75mg/m2/d。對照組36例為單純調(diào)強(qiáng)放療組，放療方法與觀察組相同。正常組織限量：腦干＜54GY，脊髓＜45GY，晶體＜8GY，視神經(jīng)、視交叉＜54GY。入組標(biāo)準(zhǔn)：KPS評分≥70分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；無放射治療禁忌證；無腦部放射治療史；血常規(guī)、肝腎功能正常?；颊弑救撕灧派渲委熂盎熤橥鈺?/p>

1.3 療效評價(jià) 放射治療結(jié)束后4周進(jìn)行MR檢查，觀察近期療效，采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解(complete remission，CR)：全部病灶消失，維持4周以上；②部分緩解(partial remission，PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；③穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶縮小未達(dá)到PR和/或進(jìn)展未達(dá)到(progress disease，PD)；④PD：基線病灶長徑總和增大≥20%，或者出現(xiàn)新的病灶。有效率(response rate，RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效：無進(jìn)展生存時(shí)間為患者開始腦轉(zhuǎn)移治療至疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間；隨訪觀察患者總生存期(overall survival，OS)，即從診斷至死亡的時(shí)間，如未死亡，則為最后一次隨訪時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng) 兩組患者在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒性反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)，觀察兩組患者在治療期間的血液毒性（白細(xì)胞、血小板降低、貧血）、消化道系統(tǒng)（惡心、嘔吐），肝腎功能異常等不良反應(yīng)，進(jìn)行監(jiān)測、記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均按計(jì)劃完成治療，隨訪至2018年12月，觀察組的CR、PR及RR明顯高于對照組，1y、2y生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見附表1。兩組患者在治療期間的急性毒副反應(yīng)無明顯差異，詳見附表2。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后與其治療方式的選擇密切相關(guān)，以往腦轉(zhuǎn)移瘤治療局限于局部治療，很少有系統(tǒng)性的選擇。隨著靶向治療、免疫治療及可以通過血腦屏障的化療藥物的興起，各種治療方式的聯(lián)合使用使得腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后有了極大的改善[3]。放射治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在黑色素瘤中療效顯著，在其他的實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移中未見明顯的腦控制率[4]。有驅(qū)動基因突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，放療聯(lián)合靶向治療較單純靶向治療明顯提高總生存率[5]。

附表1 兩組患者疾病控制及生存率比較

附表2 兩組患者放化療期間急性毒副反應(yīng)比較

對于無驅(qū)動基因突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，或者其他類型的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，能否從聯(lián)合治療中獲益呢？TMZ是一種口服烷化劑，具有抗腫瘤活性，主要通過DNA鳥嘌呤的O6和N2位點(diǎn)上的甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用?？诜笸高^血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，治療耐受性好，給藥簡單有效。替莫唑胺輔助化療聯(lián)合全腦放療對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效較單純?nèi)X放療顯著提高，并且骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率也未見明顯增加[6]。

放療方式的選擇，WBRT是治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的常用方法，英國和澳大利亞的quartz研究認(rèn)為WBRT并未改善患者的生活質(zhì)量和生存率，但是亞洲的研究表明，亞洲本地人群的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受WBRT治療后，生存結(jié)果與quartz有很大的不同，所以應(yīng)該做進(jìn)一步的前瞻性研究來評估WBRT在亞洲人群中的價(jià)值[7]。

由于放療技術(shù)的進(jìn)步，SRS較WBRT的優(yōu)勢是定位精確，治療時(shí)間短，可以防止不必要的并發(fā)癥，如放射性腦壞死，因此，越來越多地被用于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者。但是也有研究表明，接受SRS治療的多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者放射性腦壞死發(fā)生率高，盡管其有相當(dāng)?shù)木植靠刂坡?，但生存率仍較低。放射性腦壞死發(fā)生與最大劑量無關(guān)，但與照射容積顯著相關(guān)[8]。

將WBRT聯(lián)合SRS與單獨(dú)使用WBRT放療療效對比，發(fā)現(xiàn)WBRT聯(lián)合SRS可給患者帶來更大的生存獲益，但其毒副反應(yīng)并不比單獨(dú)WBRT放療顯著[9]。此外影響腦轉(zhuǎn)移瘤放療患者生存率的預(yù)后因素包括WBRT方案、年齡、性別、原發(fā)腫瘤類型、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、顱外轉(zhuǎn)移灶、腫瘤診斷與WBRT的間隔時(shí)間等因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺聯(lián)合同步整合推量調(diào)強(qiáng)放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤與單純放療相比，所有患者均能按計(jì)劃完成治療，聯(lián)合組的有效率、疾病控制率、1y、2y總生存明顯高于單存放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合治療組的毒副反應(yīng)未見明顯增加，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全腦放療同步局部整合推量照射，所有治療的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的急、慢性不良反應(yīng)，除原有轉(zhuǎn)移灶外無新的病灶出現(xiàn)。放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤，耐受性良好，患者的局部控制及總生存更佳，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。