糖尿病視網(wǎng)膜病變的中醫(yī)證型與腎損害敏感指標相關性研究

康莉，賈瓊，羅向霞

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見和嚴重的慢性并發(fā)癥之一，已成為糖尿病患者失明的主要原因[1]，給社會及個人造成巨大的負擔。由此DR的早期防治是目前研究的難點問題。近年來，有研究者依據(jù)中醫(yī)學“肝腎同源”的理論基礎[2]，及西醫(yī)學糖尿病微血管病變的病理生理因素[3]，提出“眼腎同治”的治療思路[4]，充分發(fā)揮了中醫(yī)學在DR 防治方面的優(yōu)勢作用。DR 中醫(yī)證型的分布特點是諸多研究關注的熱點，但對于中醫(yī)證型與實驗室指標關系的研究尚比較缺乏。因此，本研究基于前期對糖尿病所致眼、腎病變發(fā)生發(fā)展關系的探索，尋找DR不同中醫(yī)證型與胱抑素C（cystatin C，CysC），同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等腎損害敏感指標的關聯(lián)性，能更好地評估DR 病情嚴重程度及發(fā)展趨勢，以便為中醫(yī)藥辨證分型治療眼腎合病提供理論指導依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入在2018年1月—2019年1月就診于甘肅省中醫(yī)院的2型糖尿病患者163例。

1.2 診斷標準

1.2.1 2型糖尿病診斷標準 采用美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）制定的糖尿病醫(yī)學診療標準（2019版）建議標準[5]：（1）空腹至少8 h后，血漿葡萄糖濃度≥7.0 mmol/L；（2）口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 的血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L；（3）糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbAlc）≥6.5%；④有典型高血糖癥狀或危象且任意時刻血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。以上4項，符合其中任意1項者，即可診斷。

1.2.2 DR 分期 依據(jù)美國眼科協(xié)會（American Academy of Ophthalmology，AAO）臨床指南（2016版）[6]建議的分級標準：（1）無明顯視網(wǎng)膜病變；（2）輕度非增殖期（mild non-proliferative diabetic retinopathy，Mild NPDR），僅有微血管瘤；（3）中度非增殖期（moderate non-proliferative diabetic retinopathy，Moderate NPDR），不僅有微血管瘤，但程度輕于重度非增殖期；（4）重度非增殖期（severe non-proliferative diabetic retinopathy，Severe NPDR），下列各項（4-2-1法則）中任何一項，但無增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）表現(xiàn)，①每象限均有嚴重的視網(wǎng)膜內(nèi)出血及微血管瘤；②至少2個象限中有明確的靜脈串珠樣改變；③至少1 個象限中有中度視網(wǎng)膜微血管異常（intraretinal microvascular abnormality，IRMA）；（5）PDR：具有下列2項中1項或2 項：①新生血管形成；②玻璃體/視網(wǎng)膜積血。如果患者雙眼病變程度不一樣，以較重的一側(cè)進行統(tǒng)計。

1.2.3 DR 的中醫(yī)辨證標準 根據(jù)2011 年《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標準》[7]進行分型：（1）氣陰兩虛，絡脈瘀阻證：神疲乏力,氣短懶言,口干咽燥,自汗,便干或稀溏,舌胖嫩、紫暗或有瘀斑,脈沉細無力。（2）肝腎虧虛，目絡失養(yǎng)證：頭暈耳鳴,腰膝酸軟,肢體麻木,大便干結(jié),舌暗紅少苔,脈細澀。（3）陰陽兩虛，血瘀痰凝證：神疲乏力,五心煩熱,失眠健忘,腰酸肢冷,手足涼麻,陽痿早泄,下肢浮腫,大便溏結(jié)交替,舌淡胖少津或有瘀點,或唇舌紫暗,脈沉細無力。

1.3 納入標準

（1）符合DR 診斷及分期標準；（2）符合中醫(yī)辨證標準；（3）患者知情同意，各項生化檢查、眼底檢查資料齊全者。

1.4 排除標準

（1）不符合診斷標準及納入標準者；（2）合并有全身其他系統(tǒng)（血液循環(huán)系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常）、急慢性感染、惡性腫瘤、急性糖尿病并發(fā)癥等嚴重疾病者；（3）角膜、晶狀體等屈光間質(zhì)混濁，無法對眼底病變程度進行評判者。

1.5 研究方法

1.5.1 采集一般資料 包括性別、年齡、糖尿病病程。

1.5.2 收集中醫(yī)癥候資料 包括舌苔、脈象、癥狀等，進行辨證分型。

1.5.3 眼底照相檢查 各組患者均采用MARKⅡTOPCON 散瞳眼底照相機，使用復方托吡卡胺眼液將雙眼充分散瞳，參照EDTRS標準視野照相方案[8]，采集每眼7個視野的45°眼底像。

1.5.4 血清CysC、Hcy及β2-MG測定 抽取患者清晨空腹狀態(tài)靜脈血5 ml，離心后取血清，1 h 內(nèi)將患者的血清用全自動生化分析儀進行分析；Hcy 采用化學免疫法檢測，CysC、β2-MG 采用免疫比濁法進行檢測。以上均嚴格操作進行測定。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0 軟件處理。呈正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間的兩兩比較采用塔姆黑尼檢驗。采用Spearman相關分析法分析DR各中醫(yī)證型與其分期及腎損害敏感指標的相關性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

5組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而5組間病程差異有統(tǒng)計學意義（F=9.019,P=0.000），且隨DR分期呈增長趨勢（表1）。

表1 5組性別、年齡、病程比較

2.2 DR中醫(yī)證型與一般資料相關性分析

對患者一般資料與中醫(yī)證型行Spearman 相關分析示，性別與中醫(yī)證型相關系數(shù)：r=-0.026，P=0.741，無統(tǒng)計學意義。年齡與中醫(yī)證型的相關系數(shù)：r=0.353，P=0.000；病程與中醫(yī)證型的相關系數(shù)：r=0.491，P=0.000；年齡、病程與中醫(yī)證型呈顯著相關，均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 DR各期的中醫(yī)證型分布分析

在NDR 和輕度NPDR 期，氣陰兩虛、絡脈瘀阻證型占比最高，分別為80.6%、66.7%；在中度、重度NPDR期，主要以肝腎虧虛、目絡失養(yǎng)為所占比例為多，分別為55.6%和73.3%；而在PDR期，陰陽兩虛、血瘀痰凝證型占比68.8%。DR 分期與中醫(yī)證型間呈對應關系，隨著DR 病機的演變其分期逐漸加重（χ2=69.16，P=0.00）。DR 分期與其中醫(yī)證型之間的相關系數(shù)為r=0.616，P=0.000，具有統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 5組中醫(yī)證型的分布情況[例數(shù)（%）]

2.4 DR各證型CysC、Hcy、β2-MG水平比較

比較DR 各中醫(yī)證型組腎損害指標水平變化，CysC（F=28.699，P=0.000）、Hcy（F=5.653，P=0.004）、β2-MG（F=23.546，P=0.000）水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組間兩兩比較，CysC水平：氣陰兩虛與肝腎虧虛（t=2.626，P=0.013）、與陰陽兩虛（t=2.734，P=0.008）比較，差異均有統(tǒng)計學意義；肝腎虧虛與陰陽兩虛比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；Hcy 水平：陰陽兩虛與氣陰兩虛（t=3.390，P=0.000）、與肝腎虧虛（t=2.983，P=0.003）比較，差異均有統(tǒng)計學意義；氣陰兩虛與肝腎虧虛比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；β2-MG水平：氣陰兩虛與肝腎虧虛（t=3.390，P=0.000）、與陰陽兩虛（t=3.174，P=0.002）比較，差異均有統(tǒng)計學意義；肝腎虧虛與陰陽兩虛比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 各證型與CysC、Hcy、β2-MG水平的關系（）

表3 各證型與CysC、Hcy、β2-MG水平的關系（）

注：* 與陰陽兩虛比較，P＜0.05；# 與肝腎虧虛組比較，P＜0.05；&氣陰兩虛組比較，P＜0.05。CysC 胱抑素C；Hcy 同型半胱氨酸；β 2-MG β2微球蛋白

2.5 DR各證型與CysC、Hcy、β2-MG相關性分析

中醫(yī)證型與3 項腎損害敏感指標呈顯著相關，均有統(tǒng)計學意義（rCysC=0.438，P=0.000；rHcy=0.211，P=0.007；rβ2-MG=0.535，P=0.000）。

3 討論

DR屬于糖尿病微血管并發(fā)癥之一，雖在古代文獻中未有確切的病名記載，但其由消渴病日久發(fā)展而來，如《證治要訣》[9]所云：“消渴日久，精少血虧，或是引發(fā)目睛不能視，或是引發(fā)手足不能用?！薄逗娱g六書》[10]認為：“消渴可發(fā)展為雀目或內(nèi)障”，表明在古代已有醫(yī)家認識到DR 的發(fā)生，并根據(jù)其發(fā)病特點，將其描述為“視瞻昏渺”“消渴目病”“內(nèi)障”等。DR是繼發(fā)于糖尿病的致盲眼病，對其病因病機的認識源于消渴病，廖品正[11]總結(jié)DR 的證候演變規(guī)律為：氣陰兩虧，陰虛逐漸加重，致燥熱內(nèi)盛，熱盛傷氣陰，陰損及陽，陽氣漸衰，則形成陰陽兩虛。王東[12]主張DR的病機應從脾論治，認為DR的病位于肝、脾、腎，其中NPDR 的病機以脾虛、氣血不足為主；而PDR 以肝腎虧虛、腎精不足為重，且血瘀在疾病發(fā)展過程中起重要作用；并提出了從DR 分期入手對其進行辨證論治的思路。有學者通過數(shù)據(jù)挖掘來探索DR證型的分布規(guī)律，研究表明DR中醫(yī)證型中占比最多的是氣陰兩虛證，認為是由消渴本病的陰虛燥熱病機演變而來；對其病位的分布情況進行統(tǒng)計分析得出，DR病位主要在肝、腎兩臟，認為其證型以肝腎陰虛為主[13]。

本研究結(jié)果表明，DR西醫(yī)分期與中醫(yī)證型間存在一定的對應關系，在NDR 期及DR 早期其證候主要以氣陰虧虛為主，消渴遷延不愈，肝腎陰虛隨之加重，陰虛火旺，虛火上炎灼傷目絡，出現(xiàn)視物不清，視網(wǎng)膜滲出、出血等病變，發(fā)展至重度NPDR 期，甚則致盲。其中血瘀貫穿于DR 病情演變的始終，血行瘀滯，精血不能濡養(yǎng)目絡，虛與瘀惡性循環(huán)，致使DR逐漸加重[14]。這與諸多醫(yī)家對于DR 病機發(fā)展過程的研究結(jié)果相一致，為DR 中醫(yī)辨證分型的客觀化提供理論依據(jù)，使得DR 辨證分型有規(guī)律可循。因此，抓住DR 病機病理特點，運用滋補肝腎、益氣活血法治療DR 以延緩病情進展，進一步發(fā)揮中醫(yī)藥防治消渴病的優(yōu)勢。

現(xiàn)階段臨床上尚缺乏統(tǒng)一的DR 中醫(yī)分型標準，且隨意性較大，影響著中醫(yī)藥的療效。而血液生化指標是用于診斷疾病及提示病情發(fā)展的客觀指標，能夠?qū)εR床用藥起指導作用。有學者對中醫(yī)證型與實驗室指標關系，發(fā)現(xiàn)二者之間存在一定關聯(lián)性，且許多中醫(yī)研究者將中醫(yī)證型的客觀化提到了當前研究的重要位置，這將有助于中醫(yī)辨證分型的量化發(fā)展，對判斷病情嚴重程度及預測其發(fā)展趨勢有重要參考價值。本研究發(fā)現(xiàn)DR各中醫(yī)證型組腎損害指標CysC、Hcy、β2-MG 水平隨DR 不同證型逐漸上升，按氣陰兩虛→肝腎虧虛→陰陽兩虛的演變趨勢而發(fā)展，出現(xiàn)陰陽兩虛，血瘀痰凝證型表現(xiàn)時，3項指標均顯著增加。氣陰兩虛、絡脈瘀阻證與CysC的相關系數(shù)是0.438，與Hcy的相關系數(shù)是0.211，與β2-MG 的相關系數(shù)是0.535，均具有統(tǒng)計學意義?？傻贸鲞@3 項腎損害指標與中醫(yī)證型有明顯相關性，在疾病的早期即氣陰兩虛、脈絡瘀阻證階段，就出現(xiàn)了3 項指標的異常增高，并隨著疾病的進展而逐漸升高，越到疾病后期，值越高，表明此3 項指標的水平變化在一定程度上能評估糖尿病視網(wǎng)膜病變的病情發(fā)展，對DR 中醫(yī)辨證分型的客觀化發(fā)展具有推動作用，可為臨床上眼腎合病的治療提供指導依據(jù)。