酒精依賴分子生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

祖煜 朱曉峰

【摘 要】隨著酒精依賴的發(fā)病率逐年提升，對于酒精依賴的形成及針對其形成機(jī)制的治療藥物也越來越受到人們的關(guān)注，本文主要是論述近年來在國內(nèi)外研究酒精依賴分子生物學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展，以便提高患者的預(yù)后，為患者的工作及生活帶來有效的幫助。

【關(guān)鍵詞】酒精依賴;機(jī)制;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R749.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）02-000-02

1 引言

隨著社會的不斷進(jìn)步，人們對于健康的重視程度不斷提高，飲酒與健康的關(guān)系也逐漸被人們關(guān)注。有研究表明，飲酒量與全因死亡率呈“J”型關(guān)系，即少量適度飲酒能夠降低全因死亡率[1]，但過量飲酒會增加死亡率[2]。據(jù)統(tǒng)計，2010年世界15歲及以上居民人均酒精消費(fèi)量為6.4 升，2016年人均酒精消費(fèi)量仍然保持6.4升，相當(dāng)于日均酒精攝入量為14.0克，并且預(yù)計如果酒精消費(fèi)趨勢未得到遏制和扭轉(zhuǎn)，在2020年世界人均酒精消費(fèi)量將達(dá)到6.6升，而在2025年該數(shù)值將達(dá)到7.0升 [3]。在2010-2012年中國15歲及以上居民的飲酒率為34.3%，飲酒者日均酒精攝入量為28.1 g[4]，超過全球平均水平。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查表明， 中國的酒精消費(fèi)正逐步增長， 同時酒精相關(guān)精神障礙患病率也在迅速上升[5]。酒精依賴是指長期反復(fù)飲酒所導(dǎo)致的一種對酒渴求的心理狀態(tài)， 以及在停酒后出現(xiàn)的心理和軀體的特殊反應(yīng)， 可連續(xù)或周期性出現(xiàn)， 包括精神依賴和軀體依賴。其中精神依賴是指對酒精有強(qiáng)烈的渴求， 期望飲酒后產(chǎn)生的快感而呈現(xiàn)出強(qiáng)制性的尋覓行為[6]。

2 酒精依賴的形成原因

酒精依賴的形成與社會環(huán)境、心理特點和生物學(xué)因素都有密切關(guān)系。這些因素相互交叉、相互影響、互為因果，共同導(dǎo)致個體出現(xiàn)酒精依賴的問題。目前酒精依賴的形成機(jī)制如下：

2.1γ-氨基丁酸（GABA）

GABA有兩種受體，分別是離子通道型的GABAA受體和代謝型的GABAB受體[7]。有研究[8]指出，當(dāng)給予大鼠乙醇劑量達(dá)到5g/kg 1小時后，杏仁復(fù)合體基底外側(cè)核的GABAA受體的α4和δ亞基的表達(dá)降低，而慢性給藥則增加了GABAA受體的α4和γ2亞基的表達(dá)，并降低了α1、α2和δ亞基的表達(dá)。在慢性酒精依賴大鼠的戒斷綜合征形成過程中研究表明[9]，酒精改變了GABAA受體亞基的組成，降低了α1的表達(dá)，增加了α4和γ2亞基的表達(dá)。而小鼠焦慮水平的增加則導(dǎo)致受體α1和α5亞基水平降低，α2和β2亞基表達(dá)增加[10]。Kranzler HR[11]認(rèn)為，GABAA受體是氯離子通道的五聚體配體門控受體，該受體為苯二氮卓類化合物的主要作用部位。它增加了GABAA受體結(jié)合后的氯離子電導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞超極化和抑制細(xì)胞放電。GABAA受體也是內(nèi)源性神經(jīng)甾體的重要作用部位，在酒精的多種行為效應(yīng)中起著重要作用。

對于代謝型GABAB受體，刺激該受體可以減弱許多精神活性物質(zhì)的獎勵效應(yīng)，并抑制酒精復(fù)飲[12]。GABAB受體激動劑巴氯芬可預(yù)防慢性酒精依賴大鼠戒斷綜合征焦慮水平的升高[13]。急性乙醇攝入可使基底外側(cè)核投射神經(jīng)元GABAB受體自發(fā)介導(dǎo)頻率和微型電流減少[14]。因此，大腦杏仁復(fù)合體基底外側(cè)核GABAB能神經(jīng)元通路受損能夠?qū)е陆箲]水平增高，而焦慮水平的升高是機(jī)體對酒精攝取量增加甚至產(chǎn)生酒精依賴的主要因素[15]。

Tunstall BJ等人[16]認(rèn)為，催產(chǎn)素能夠選擇性地降低酒精依賴過程中產(chǎn)生的飲酒動機(jī)，這很可能是由于催產(chǎn)素對酒精依賴者的中央杏仁核（CEA）的GABA能傳遞阻斷而產(chǎn)生的中樞機(jī)制。Hansen AW等人[17]認(rèn)為，長期使用酒精及酒精戒斷會損害GABA能和谷氨酸能系統(tǒng)之間的微妙平衡。這種不平衡包括GABA受體（尤其是GABAA亞型）和谷氨酸受體（尤其是NMDA亞型）的變化。

2.2谷氨酸能系統(tǒng)：

谷氨酸能神經(jīng)傳遞與酒精依賴的風(fēng)險及藥物治療有關(guān)[11]。Kalivas[18]闡述了一種谷氨酸穩(wěn)態(tài)成癮假說，該假說將藥物不能控制的酒精成癮行為歸因于長期使用藥物所產(chǎn)生的谷氨酸能神經(jīng)元的不平衡，這種不平衡會損害前額葉皮質(zhì)和伏核之間神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而導(dǎo)致對飲酒的控制受到損害。Burnett EJ等人[19]認(rèn)為，慢性酒精暴露后谷氨酸能活動顯著增強(qiáng)。尤其是GluN2B受體的表達(dá)和功能的上調(diào)，這很可能反映了酒精依賴的適應(yīng)性及穩(wěn)態(tài)可塑性。與谷氨酰胺能有關(guān)的治療旨在扭轉(zhuǎn)這種不平衡并幫助人們控制飲酒行為，這是治療酒精依賴的關(guān)鍵。

代謝性谷氨酸受體5（mGlu5）為谷氨酸受體之一，Leurquin-Sterk G等人[20]研究表明，酒精依賴組近期戒斷者其腦內(nèi)邊緣區(qū)mGlu5的利用率低于對照組，較低的mGlu5利用度與頭發(fā)的乙基葡萄糖醛酸水平升高有關(guān)，并與飲酒渴求程度及額中回、扣帶回和下外側(cè)顳葉皮質(zhì)的遞質(zhì)水平降低有關(guān)。這證明了邊緣區(qū)mGlu5在酒精依賴的病理生理過程中起著重要作用，并可能在酒精戒斷期間參與了一種減少飲酒欲望的代償機(jī)制。

2.3阿片受體

阿片受體分布廣泛，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布不均且作用也不盡相同。阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)已知存在3種經(jīng)典亞型：μ阿片受體-（MOP）受體，κ阿片受體-（KOP）受體和δ阿片受體-（DOP）受體。Kranzler HR等人[11]研究表明，阿片受體具有高度同源性，但它們具有不同的解剖分布和藥理學(xué)特征。μ-阿片受體是許多阿片激動劑作用的關(guān)鍵介質(zhì)。腹側(cè)被蓋區(qū)μ-阿片受體調(diào)節(jié)伏核多巴胺能神經(jīng)元的活性。將μ受體激動劑注入腹側(cè)被蓋區(qū)可增加伏核的多巴胺釋放，而注射μ受體拮抗劑可減少多巴胺的釋放。μ-阿片受體在乙醇和其他成癮藥物中發(fā)揮獎勵性作用，這種作用可能與這些藥物在大腦中增加多巴胺釋放有關(guān)。

Nutt DJ[21]認(rèn)為在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，MOP受體在與成癮相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路中的所有腦內(nèi)區(qū)域都有表達(dá)。如位于腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的抑制性GABA神經(jīng)元通路的MOP受體，該受體將抑制作用投射到腹側(cè)紋狀體（伏核）、前額葉皮質(zhì)和杏仁核的多巴胺能神經(jīng)元。因此，激活MOP受體可以抑制這些GABA神經(jīng)元，從而抑制多巴胺神經(jīng)元。與MOP和KOP相比，DOP受體在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的定位范圍較小，但在大腦的皮質(zhì)區(qū)表達(dá)密集。有報告表明，在急性和慢性接觸類阿片后，DOP存在一定程度的耐受性。KOP在成癮生物學(xué)中具有重要作用，它在大腦的中腦和中腦皮層區(qū)域高表達(dá)，該受體與MOP受體的作用方式和功能相反，從而調(diào)節(jié)伏核中的多巴胺水平。

Quelch DR等人[22]研究表示，在酒精攝入后的磁共振功能成像中，納美芬可以減弱紋狀體的血氧濃度相依對比（Blood oxygen-level dependent， BOLD）反應(yīng)，這與納美芬對阿片受體的作用是一致的，而阿片受體對中腦多巴胺能系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，這為其療效奠定了神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。R?sner S等人[23]認(rèn)為，阿片類受體拮抗劑納曲酮能夠治療酒精依賴患者。

2.4多巴胺能系統(tǒng)

有研究表明，多巴胺能神經(jīng)元介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)，從腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）投射到伏核（NAc），以介導(dǎo)酒精的興奮作用[24]。由于酒精增加了伏核中多巴胺的釋放，因此，多巴胺能受體包括D2和D4受體已被研究是否與酒精依賴有關(guān)[25]。這些受體同源，均屬于D2受體家族，分別由DRD 2和DRD 4編碼。早發(fā)性酒精依賴者在尾狀體和殼核中D2受體的利用度低于對照組[26]。酒精性受試者在腹側(cè)紋狀體的D2受體水平也低于對照組。此外，當(dāng)這些受試者出現(xiàn)與酒精有關(guān)的信號時，紋狀體D2受體濃度與酒精渴求程度呈負(fù)相關(guān)[27]。

2.5其他

De Guglielmo G等人[28]研究表明，戒酒期間中央核（CEA）中神經(jīng)元集合的形成與酒精依賴大鼠飲酒過量有關(guān)，而類似的神經(jīng)元群僅部分導(dǎo)致非依賴大鼠酗酒。有研究[29]表明，急性酒精攝入可以觸發(fā)L型電壓門控鈣通道（LTCCs）來提高幼稚大鼠中央核（CEA）神經(jīng)元的活性，而內(nèi)源性CEA LTCC阻斷則減少了非酒精依賴大鼠的酒精攝入。酒精依賴降低了CEA的LTCC受體密度，阻斷了這種基于LTCC的機(jī)制;另外，酒精依賴使得大鼠中央核的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體（CRF1s）基因高表達(dá)，阻斷中央核CRF1s表達(dá)可減少大鼠焦慮行為的發(fā)生，并且，CRF1s介導(dǎo)酒精對CEA活性的影響，并使得酒精依賴大鼠的酒精攝入量增加。E?el E等人[30]認(rèn)為，從偶爾飲酒到酒精依賴的最重要的神經(jīng)適應(yīng)變化是多巴胺能、GABA能系統(tǒng)、谷氨酸能系統(tǒng)的功能失衡和大腦的應(yīng)激系統(tǒng)（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和血清素）失調(diào)。

3 總結(jié)與發(fā)現(xiàn)

隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，酒精依賴的患病率正逐年上升，并危機(jī)著我們的健康和生命。對于酒精依賴的形成機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，目前大多數(shù)研究認(rèn)為與GABA能系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)、阿片受體、谷氨酸能系統(tǒng)以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等傳導(dǎo)通路有關(guān)，針對這些機(jī)制的用藥仍在不斷發(fā)現(xiàn)之中?？傊鎸凭蕾囘@一高發(fā)疾病，如何有效控制患者復(fù)飲以及在酒精戒斷過程中盡可能減輕患者痛苦，是我們不斷研究的目的與動力。

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