加味四逆湯治療慢性心力衰竭臨床療效的系統(tǒng)評價

譚雨晴 田盼盼 吳曉博 陳恒文 李軍

摘要 目的：系統(tǒng)評價加味四逆湯治療慢性心力衰竭的療效。方法：檢索CNKI、PubMed、WANFANG Data、VIP、EMbase、SinoMed、The Cochrane Library、Web of science自建庫以來至2019年3月18日公開發(fā)表的與四逆湯治療慢性心力衰竭相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)。由2名研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，完成資料提取、質(zhì)量評價，運(yùn)用Revman5.3對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入22篇文獻(xiàn)，共計(jì)1 597例患者。Meta分析結(jié)果顯示：加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療慢性心力衰竭有效率優(yōu)于單用常規(guī)西藥觀察組[RR=1.25，95%CI（1.19，1.32），P<0.000 01]，加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥改善左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF%）較常規(guī)西藥更明顯[MD=6.84，95%CI（3.30，10.37），P=0.000 1]。結(jié)論：常規(guī)西藥合加味四逆湯治療可以提高慢性心力衰竭臨床有效率，在提高患者每搏輸出量及EF%、降低腦鈉肽（BNP）、縮小左心室舒張/收縮期末內(nèi)徑（LVEDD/LVESD）、延長6 min步行距離、減低Lee心衰評分及減低中醫(yī)證候評分等方面優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療。由于納入研究樣本量和質(zhì)量的限制，還需更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)提供證據(jù)支持。

關(guān)鍵詞? 四逆湯;慢性心力衰竭;系統(tǒng)評價;Meta分析;循證醫(yī)學(xué);聯(lián)合用藥;心功能;隨機(jī)對照試驗(yàn)

Systematic Review on Efficacy of Jiawei Sini Decoction in the Treatment of Chronic Heart Failure

TAN Yuqing^1，2，TAN Panpan^1，2，WU Xiaobo^1，2，CHEN Hengwen¹，LI Jun¹

（1 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To systematically review the efficacy of Jiawei Sini Decoction in the treatment of chronic heart failure.Methods：Randomized controlled trials（RCTs）related to treatment of chronic heart failure with Sini Decoction in the database of CNKI，WANFANG Data，VIP，EMbase，SinoMed，the Cochrane Library and Web of Science were searched online from the establishment of the database to March 18th 2019.A total of 2 researchers independently screened literature according to inclusion and exclusion criteria，and the extracted data and quality evaluation were finished.Meta-analysis of the included papers was performed with Revman5.3.Results：A total of 22 papers were included，totally 1 597 cases of patients.The results of Meta-analysis showed that Jiawei Sini Decoction combined with conventional Western medicine was more effective than conventional Western medicine（RR=1.25，95% CI（1.19，1.32），P<0.000 01）.Jiawei Sini Decoction combined with conventional Western medicine could significantly improve left ventricular ejection fraction than conventional Western medicine（MD=6.84，95% CI（3.30，10.37），P=0.000 1）.Conclusion：On the basis of conventional Western medicine treatment，Jiawei Sini Decoction has better efficacy，which is more effective in improving stroke output and ejection fraction（EF%），reducing brain natriuretic peptide（BNP），reducing left ventricular end-diastolic/systolic inner diameter（LVEDD/LVESD），extending 6-minute walking distance，reducing Lee heart failure score and traditional Chinese medicine syndrome scores and other aspects than pure Western medicine.Due to the limitations of the sample sizes and quality of the included study，more high-quality clinical trials are needed to provide evidence.

Keywords Sini Decoction; Chronic heart failure; Systematic review; Meta-analysis; Evidence-based medicine; Drug combination; Cardiac function; Randomized controlled trial

中圖分類號：R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.011

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是一個多種因素引起的復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟疾病發(fā)展的最終階段[1]。隨著冠心病和高血壓的發(fā)病率逐漸上升、人口老齡化加速及各種危險(xiǎn)因素的增加，我國心力衰竭的數(shù)量也在增加[2]。CHF治療指南[3]將β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體（ARB）、醛固酮受體拮抗劑列為治療心力衰竭的“金三角”。根據(jù)CHF的臨床癥狀，可以將其歸于中醫(yī)“心悸”“心痹”“喘證”“水腫”等范疇。四逆湯出自《傷寒論》，有回陽救逆之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究[4]表明，四逆湯可改善心肌缺血，改善心肌細(xì)胞代謝，提高心肌收縮力，減少再灌注損傷。本研究對以四逆湯為主方治療CHF的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，評價加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF的臨床有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以計(jì)算機(jī)檢索為主，配合以手工檢索，檢索自建庫以來至2019年3月18日發(fā)表的文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG Data），以“四逆湯”“心衰”“心力衰竭”“心功能不全”為檢索詞;外文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science數(shù)據(jù)庫，以“Sinitang”“Sini decoction”“heart failure”為檢索詞。文獻(xiàn)語言限于中文或英文。手工檢索補(bǔ)充。

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參見《CHF診斷治療指南》[6]、Framingham心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 研究類型以四逆湯為主方治療CHF的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或半隨機(jī)對照試驗(yàn)（qRCT），對是否采用盲法、分配隱藏及報(bào)道退出失訪病例等不作限制。

1.3.2 研究對象 根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為CHF的患者，對于患者的基本情況及來源不做限制。

1.3.3 干預(yù)措施 對照組予以常規(guī)西藥治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等，對藥物、劑量、療程不限;觀察組在對照組用藥的基礎(chǔ)上加用加味四逆湯治療，對劑型、劑量、療程不限。

1.3.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 2名研究者單獨(dú)使用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入RCTs進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)[9]評估，根據(jù)工具列出的7項(xiàng)逐一評價，如遇分歧，咨詢第3名研究者決定。

1.3.5 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)對療效及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）進(jìn)行評價，統(tǒng)計(jì)總有效率（包含有效率和顯效率）;次要觀察指標(biāo)包括：1）腦鈉肽（BNP）;2）左室舒張期末徑（LVEDD）;3）左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）;4）6 min步行距離;5）Lee氏心衰計(jì)分;6）每搏輸出量（SV）;7）中醫(yī)證候積分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不含主要觀察指標(biāo)的研究;觀察組采用除加味四逆湯的藥物，或者對照組運(yùn)用了加味四逆湯;無法獲取全文的文獻(xiàn);觀察指標(biāo)缺如或有錯誤的文獻(xiàn);患者來源相同的文獻(xiàn)取數(shù)據(jù)更全面者。

1.5 資料提取 2位研究者獨(dú)立檢索，將文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選，剔除無關(guān)文獻(xiàn)，復(fù)篩的文獻(xiàn)下載全文，仔細(xì)閱讀，對篩除過程進(jìn)行記錄，不能獲取全文的文獻(xiàn)聯(lián)系作者。期間如遇分歧，通過咨詢第3名研究者協(xié)商決定。提取資料特征表，包括：1）文獻(xiàn)一般資料;2）患者基本信息;3）診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定指標(biāo);4）試驗(yàn)基本信息：隨機(jī)數(shù)列產(chǎn)生的方法、觀察組與對照組的干預(yù)措施（服藥種類、劑型、劑量、頻次、時間等）;5）其他：退出失訪病例數(shù)及其原因、不良反應(yīng)發(fā)生率、隨訪時間等信息。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 Meta分析運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對于計(jì)數(shù)資料，效應(yīng)指標(biāo)定為相對危險(xiǎn)度（RR），對于計(jì)量資料，效應(yīng)指標(biāo)采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），可信區(qū)間（CI）均取95%。對于納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2。若]P≥0.10且I2≤50%，可以認(rèn)為研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）合并統(tǒng)計(jì)量;若P<0.10和（或）I2>50%，認(rèn)為研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model），分析異質(zhì)性來源，如有必要，進(jìn)行亞組分析。試驗(yàn)方案均存在臨床及方法學(xué)差異，因此本研究均選取隨機(jī)效應(yīng)模型，最后繪制漏斗圖對文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)392篇，進(jìn)入初篩的文獻(xiàn)193篇，通過閱讀全文復(fù)篩，剔除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入22篇文獻(xiàn)[10-31]進(jìn)行Meta分析。各庫檢出文獻(xiàn)數(shù)目、文獻(xiàn)篩選具體流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究基本特征 共納入22篇文獻(xiàn)，22項(xiàng)研究，共計(jì)1 597例患者，其中觀察組821例，對照組776例?；颊邅碓茨依ㄎ覈?3個省門診或住院患者。4項(xiàng)研究[10，18-20]參考了《CHF診斷治療指南》，2項(xiàng)研究[14，17]參照了Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)，12項(xiàng)研究[13，16，18-20，22-23，26-27，29-31]診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，1項(xiàng)研究[17]參照了《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》，其中還有2項(xiàng)研究未闡明診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 3項(xiàng)研究采用就診/單雙號順序進(jìn)行簡單分組，7項(xiàng)試驗(yàn)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余研究未明確說明;所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法的實(shí)施，文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見]圖2、3。

2.4 總有效率的Meta分析 合并數(shù)據(jù)顯示：P=0.92，I2=0%，同質(zhì)性較好，研究間存在臨床及方法學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，如圖：RR=1.25，95%CI（1.19，1.32）。提示與單純運(yùn)用常規(guī)西藥治療CHF比較，加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥有效率更高，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 01）。見圖4。

2.5 LVEF的比較 12項(xiàng)研究將治療前后LVEF進(jìn)行了比較，結(jié)果提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 01，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=6.84，95%CI（3.30，10.37），P=0.000 1，提示加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療能顯著提高LVEF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

2.6 BNP的比較 9項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了治療前后BNP，結(jié)果提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 01，I₂=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，9項(xiàng)研究數(shù)據(jù)差異較大，效應(yīng)指標(biāo)選取SMD值，SMD=-1.32，95%CI（]-2.21，-0.42），P=0.004，提示加味四逆湯制劑聯(lián)合常規(guī)西藥可有效降低BNP值。見圖6。

2.7 LVEDD的比較 3項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了治療前后LVEDD，結(jié)果顯示：P=0.96，I2=0%，提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮到臨床及方法學(xué)異質(zhì)性，仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=-3.66，95%CI（-5.24，-2.08），P<0.000 01，提示加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥可有效縮小LVEDD，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

2.8 LVESD的比較 4項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了治療前后LVESD，結(jié)果顯示：P=0.99，I2=0%，提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=-3.96，95%CI（-5.56，-2.36），P<0.000 01，提示加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥可有效縮小LVESD，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

2.9 6 min步行距離的比較 5項(xiàng)研究對比了治療前后6 min步行距離，結(jié)果顯示：P=0.002，I2=76%，提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=52.10，95%CI（31.92，72.27），P<0.000 01，提示加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥可顯著延長6 min步行距離，增加運(yùn)動耐量，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見]圖9。

2.10 Lee氏評分的比較 3項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了治療前后Lee氏評分，結(jié)果顯示：P=0.000 5，I2=87%，提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=]-1.95，95%CI（-3.16，-0.73），P=0.002。提示：加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥改善Lee氏評分優(yōu)于單純常規(guī)西藥，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖10。

2.11 SV評分的比較 4項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了治療前后SV，結(jié)果顯示：P=0.15，I2=43%，提示同質(zhì)性，但仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=5.92，95%CI（3.78，8.05），P<0.000 01。提示：加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥調(diào)節(jié)每搏輸出量優(yōu)于單純常規(guī)西藥，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖11。

2.12 中醫(yī)證候積分的比較 結(jié)果顯示：6項(xiàng)研究治療前后中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=]-5.53，95%CI（-7.70，-3.36），P<0.000 01。提示：加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥可以有效降低中醫(yī)證候積分，改善患者癥狀，與單純運(yùn)用常規(guī)西藥比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖12。

2.13 不良反應(yīng)的發(fā)生率比較 有9項(xiàng)研究對不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了描述，1項(xiàng)[20]報(bào)道了研究觀察期間病死率。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率均較對照組低。由于研究的數(shù)據(jù)較小，且觀察周期過短，在此不作統(tǒng)計(jì)分析。

2.14 發(fā)表偏倚和敏感性分析 總有效率倒漏斗圖顯示兩側(cè)分布明顯不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。剔除每一項(xiàng)研究后重新進(jìn)行Meta分析，觀察數(shù)據(jù)結(jié)果一致，穩(wěn)定性較好。見圖13。

3 討論

3.1 研究結(jié)果 本研究在常規(guī)西藥治療CHF基礎(chǔ)上合加味四逆湯，Meta分析結(jié)果顯示：在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上合加味四逆湯可以提高臨床有效率，在提高每搏輸出量及LVEF%、降低BNP、縮小LVEDD/LVESD、延長6 min步行距離、減低Lee心衰評分及中醫(yī)證候評分、減少不良反應(yīng)的發(fā)生率等方面優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療。

3.2 研究局限性 然而，本研究結(jié)果存在一定的局限性，本研究納入的文獻(xiàn)均來源于國內(nèi)，不具備廣泛推廣性，納入研究樣本較小，質(zhì)量評價風(fēng)險(xiǎn)較高，研究對象的基本條件不甚一致，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，對于隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等臨床試驗(yàn)基本方法的實(shí)施均存在不足，數(shù)據(jù)分析提示可能存在發(fā)表偏倚，對于數(shù)據(jù)來源的真實(shí)性、準(zhǔn)確性有待考究。本研究對于干預(yù)措施的具體內(nèi)容不作限制，導(dǎo)致本研究異質(zhì)性較大。納入研究僅有1項(xiàng)提及隨訪，對于再住院率和病死率的描述未見，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)無法評價加味四逆湯治療CHF的遠(yuǎn)期療效。

3.3 展望 綜上所述，加味四逆湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF有較好的療效。針對目前存在的局限性，提出以下幾點(diǎn)：1）開展試驗(yàn)前，研究方案預(yù)先注冊，對試驗(yàn)方案進(jìn)行說明;2）擴(kuò)大樣本量、多中心聯(lián)合研究，設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，客觀完整的報(bào)告數(shù)據(jù)，對于不良反應(yīng)事件、退失訪病例應(yīng)詳細(xì)說明;3）進(jìn)行定期隨訪，對患者再入院率、病死率，遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評估;4）規(guī)范診斷、評估標(biāo)準(zhǔn)，便于總結(jié)有效結(jié)局指標(biāo)，更好地指導(dǎo)臨床用藥，提高臨床有效率。

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