潰瘍性結(jié)腸炎應(yīng)用英夫利昔單抗后出現(xiàn)掌跖膿皰病一例

楊美琪，劉維新，蘭雨桐，鄧秋萍，梁 增，李雪梅

0 引言

掌跖膿皰病是一種慢性復(fù)發(fā)型皮膚病，發(fā)病人群多為50～60歲的中老年男性，病變多呈對(duì)稱分布，主要累及掌跖部位，其發(fā)病原因不明，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其是藥物誘導(dǎo)性掌跖膿皰病。一部分人認(rèn)為腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)在掌跖膿皰病的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，英夫利昔單抗作為腫瘤壞死因子拮抗劑，對(duì)體內(nèi)的腫瘤壞死因子及其他相關(guān)的細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而調(diào)控機(jī)體的炎性反應(yīng)[1]。目前還沒有文獻(xiàn)對(duì)英夫利昔單抗的累積劑量與藥物誘導(dǎo)性掌跖膿皰病發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行研究分析，且英夫利昔單抗作為掌跖膿皰病的治療藥物，在國(guó)內(nèi)外很多國(guó)家地區(qū)均有廣泛應(yīng)用。近年來，英夫利昔單抗治療導(dǎo)致其他自身免疫性疾病或原發(fā)病加重的幾率很高，在其他生物制劑的使用中也常有發(fā)生[2-3]。迄今為止，多種新型生物制劑已廣泛上市并生產(chǎn)應(yīng)用，得到的反饋也很不錯(cuò)，但對(duì)于英夫利昔單抗這樣的經(jīng)典生物制劑在很多自身免疫性疾病中仍未被替代，尤其是炎癥性腸病、銀屑病等，特別是在發(fā)展中國(guó)家，由于經(jīng)濟(jì)等多方面因素限制了新型生物制劑的應(yīng)用，因此，英夫利昔單抗這類經(jīng)典生物制劑的用藥有效率及安全性仍舊是我們需要關(guān)注的重點(diǎn)。

1 病例資料

主訴：患者，男，65歲，2018年10月以“間斷腹瀉伴黏液膿血便史30年”為主訴入院。

現(xiàn)病史：患者30年前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉伴黏液膿血便，2～3次/d，便量約500 ml/d，未經(jīng)系統(tǒng)診治，1年后行腸鏡確診為“潰瘍性結(jié)腸炎”，長(zhǎng)期服用青黛散等中藥治療，病情時(shí)好時(shí)壞，反復(fù)發(fā)作。3年前曾住院治療，行中醫(yī)療法后病情有所好轉(zhuǎn)。2年前無明顯誘因出現(xiàn)右踝關(guān)節(jié)腫痛，伴高熱，體溫最高時(shí)達(dá)38 ℃，予對(duì)癥抗炎治療未見好轉(zhuǎn)遂行切開引流術(shù)(圖1)，繼續(xù)抗炎治療，體溫恢復(fù)正常后出院。3個(gè)月后左踝關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)繼之出現(xiàn)腫痛，伴低熱，體溫波動(dòng)于37.2～37.9 ℃，口服抗炎藥無效，轉(zhuǎn)院治療。診斷：潰瘍性關(guān)節(jié)炎合并關(guān)節(jié)炎，對(duì)癥給予免疫抑制劑治療原發(fā)病，用藥效果欠佳，與患者交代病情后于2017年11月第1次應(yīng)用英夫利昔單抗300 mg治療，直至2018年8月，行第8次英夫利昔單抗治療，治療期間未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)表現(xiàn)。在第8次用藥后40 d時(shí)，患者掌跖部出現(xiàn)膿皰，表面色黃，無痛，膿皰破裂后有黃色膿性液體流出，暴露基底部，色紅，伴輕微瘙癢，在此期間患者并未出現(xiàn)與英夫利昔單抗有關(guān)的不良反應(yīng)表現(xiàn)，患者UC相關(guān)癥狀控制良好，后于皮膚科就診，根據(jù)臨床表現(xiàn)及病史診斷為掌跖膿皰病。患者2年前行纖維結(jié)腸鏡檢查：盲腸黏膜散在斑片狀充血；升結(jié)腸、橫結(jié)腸黏膜充血水腫，呈細(xì)顆粒感，散在斑片狀淺潰瘍，覆膿性分泌物，黏膜下血管網(wǎng)模糊；降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸黏膜散在斑片狀充血(圖2)，病理診斷：結(jié)腸中度炎癥，糜爛(圖3)；全腹增強(qiáng)CT提示：結(jié)腸腸壁水腫增厚，漿膜面毛糙，橫結(jié)腸周圍腸系膜密度增厚可見多發(fā)小結(jié)節(jié)影；臨床診斷：潰瘍性結(jié)腸炎(慢性復(fù)發(fā)型，輕度，癥狀緩解期，全結(jié)腸受累)掌跖膿皰病。2018年10月行第9次類克治療后40 d，患者病變局限于雙手掌部，開始為膿皰樣改變，待膿皰破潰后基底部色紅，周邊有脫屑樣改變(圖4)，腳掌跖無病變?；颊邞?yīng)用糠酸莫米松軟膏和卡泊三醇軟膏1個(gè)月后，手部癥狀有所減輕，見數(shù)枚膿皰凸出于手掌部皮膚表面(圖5)。

圖1 右踝經(jīng)切開引流術(shù)后

圖2 纖維結(jié)腸鏡檢查

圖3 HE染色鏡下病理所見(100×)

圖4 掌跖膿皰病手掌部病變

圖5 局部用藥后對(duì)比圖

2 討論

掌跖膿皰病是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，與潰瘍性結(jié)腸炎兩者之間有一定的關(guān)聯(lián)性，但認(rèn)為掌跖膿皰病是潰瘍性結(jié)腸炎的腸外表現(xiàn)目前證據(jù)不足[4]，且本病例患者已發(fā)病30余年，在應(yīng)用英夫利昔單抗治療之前從未出現(xiàn)過類似的皮膚改變，因此不考慮為潰瘍性結(jié)腸炎的腸外表現(xiàn)；其發(fā)病機(jī)制主要與炎性細(xì)胞因子相關(guān)，炎性細(xì)胞因子大量活動(dòng)時(shí)，可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重[5]。近年研究顯示，英夫利昔單抗誘導(dǎo)銀屑病的發(fā)病率也大幅上升。掌跖膿皰病是銀屑病的一種亞型，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[6]。但迄今為止對(duì)于掌跖膿皰病的疾病具體分型仍存在爭(zhēng)議[7]。矛盾的是英夫利昔單抗不僅對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎高度有效，對(duì)掌跖膿皰病也有治療作用，通過增加TNF-α拮抗劑壞死率，減少γ型干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)(能夠誘導(dǎo)掌跖膿皰病的發(fā)生)的產(chǎn)生，抑制腸道黏膜炎癥反應(yīng)[8]，尤其是對(duì)于難治型，反復(fù)復(fù)發(fā)型及對(duì)美沙拉嗪、激素等治療無效型潰瘍性結(jié)腸炎，TNF-α拮抗劑可以有效控制病情進(jìn)展，有效降低復(fù)發(fā)率[9-10]。

根據(jù)上文所述，本病例的發(fā)生與既往的研究產(chǎn)生矛盾，分析原因：①患者長(zhǎng)期應(yīng)用英夫利昔單抗，在廣泛抑制腸道炎癥反應(yīng)的同時(shí)也抑制了自身免疫系統(tǒng)，使機(jī)體抵抗感染的能力降低；②當(dāng)機(jī)體受到外來病原感染時(shí)，T細(xì)胞受刺激分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，效應(yīng)性T細(xì)胞分泌的炎性化學(xué)因子會(huì)破壞自身組織細(xì)胞，這一過程會(huì)反饋抑制炎性細(xì)胞因子的分泌，促使效應(yīng)性T細(xì)胞大量浸潤(rùn)至皮膚組織，致使掌跖膿皰病的發(fā)生[11-13]。在正常情況下，炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子的分泌處在平衡的狀態(tài)，在本病例中，可能是由于藥物累積到了一定量時(shí)，體內(nèi)本應(yīng)平衡的炎性調(diào)節(jié)系統(tǒng)被打破，進(jìn)而誘發(fā)了藥物相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生，即本病例中掌跖膿皰病的發(fā)生。有研究表明，調(diào)整英夫利昔單抗的用藥時(shí)間間隔能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[12]，但不需要通過停藥來干預(yù)不良反應(yīng)的預(yù)后[1]，本病例中的患者未更改英夫利昔單抗的用藥周期，在?？凭植坑盟幖从泻棉D(zhuǎn)。