DOS化療方案對(duì)晚期胃癌患者的療效及對(duì)腸道菌群的影響

梁 紅, 田 雪, 趙美薇

0 引言

胃癌是一種與環(huán)境、飲食習(xí)慣以及幽門螺桿菌感染密切相關(guān)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，多見(jiàn)于50歲以上人群，男女發(fā)病比例約為2∶1[1-2]?；颊叱跗诎Y狀與上消化道潰瘍相似，因此，通常未引起重視，中期患者將出現(xiàn)上腹不適、疼痛、食欲下降、乏力、吞咽困難、嘔血、黑便等癥狀，晚期則可能出現(xiàn)貧血、營(yíng)養(yǎng)不良以及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等癥狀，嚴(yán)重威脅患者健康[3]。對(duì)于晚期，尤其是無(wú)法耐受手術(shù)的晚期胃癌患者，放化療是其主要的治療方法[4]。但由于晚期胃癌患者機(jī)體素質(zhì)往往較差，且可能存在不同程度的合并癥及臟器損傷，患者一般很難承受強(qiáng)烈的化療[5-7]。因此，選擇一種療效顯著，且不良反應(yīng)小的化療方案成為臨床研究熱點(diǎn)。DOS化療方案(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧)是一種新型輔助化療方案，為探究該方案治療晚期胃癌的臨床療效及對(duì)腸道菌群的影響，本文選取128例晚期胃癌患者進(jìn)行了相關(guān)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，選取2018年1月至2019年12月在我院治療的晚期胃癌患者128例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)確診；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，具有可測(cè)量的病灶；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心、肝、肺等其他臟器疾病者；②伴有消化道出血、胃穿孔者；③合并有其他惡性腫瘤者。根據(jù)化療方案分為觀察組(68例)和對(duì)照組(60例)，兩組患者一般資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療及隨訪方法 對(duì)照組給予SOX化療方案(奧沙利鉑+替吉奧)：第1天，給予患者100 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000337)靜注，第1～14天給予患者30 mg/m2替吉奧(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100150)口服，2次/d，21 d為1個(gè)周期。觀察組給予DOS化療方案：第1天給予患者60 mg/m2多西他賽(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052068)靜注，奧沙利鉑+替吉奧給藥方案同上，21 d為1個(gè)周期。治療3個(gè)周期后，休息4周[8]。

1.3 檢測(cè)方法 觀察兩組化療療效、不良反應(yīng)及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，檢測(cè)治療前后腸道菌群?；熐凹盎?個(gè)周期后對(duì)患者進(jìn)行生理鹽水灌腸，收集灌腸排出物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)板包括大腸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌等，將平板置于37 ℃培養(yǎng)箱進(jìn)行培養(yǎng)，時(shí)長(zhǎng)為48/72 h，隨后選用平板活菌計(jì)數(shù)法進(jìn)行鑒定。

1.4 療效判斷 完全緩解(CR)[9]：病灶消失，且至少維持4周；部分緩解(PR)：病灶最大直徑總和較治療前降低≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶最大直徑總和較治療前降低<30%或增加<20%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶最大直徑總和較治療前增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。治療總有效=CR+PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)分析組間差異；生存曲線采用Kaplan-Meier法描繪，比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療療效比較 觀察組化療療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，其化療總有效率為47.06%，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者化療療效比較[例(%)]

2.2 兩組化療前后腸道菌群譜數(shù)量比較 觀察組和對(duì)照組治療后腸道菌群譜明顯受影響，觀察組治療后大腸桿菌和腸球菌水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而雙歧桿菌水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較 觀察組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8個(gè)月(95%CI：7.34～8.67)，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的6個(gè)月(95%CI：5.04～6.96)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.216，P=0.040)，見(jiàn)圖1。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組腹瀉、脫發(fā)發(fā)生率分別為75.00%和86.76%，明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

化療是胃癌尤其是晚期胃癌姑息性治療的主要方案之一，但臨床尚未就晚期胃癌化療方案達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。當(dāng)前應(yīng)用最廣的化療方案主要為氟尿嘧啶類+鉑類的雙藥方案及聯(lián)合蒽環(huán)類或紫杉類的三藥方案[12-13]。奧沙利鉑+替吉奧是雙藥方案的一種，雖然本方案在安全性上具有顯著優(yōu)勢(shì)，但其療效較三藥方案更低，因此其適用人群范圍小[14]。近年來(lái)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó) FDA批準(zhǔn)的胃癌晚期一線三藥方案DCF(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)雖然在療效上具有顯著優(yōu)勢(shì)，但患者骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率也大幅增高，因此，該方案適用人群同樣存在一定限制，老年患者通常難以適用本方案[15]。為維持DCF三藥方案的療效優(yōu)勢(shì)，并降低其相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床開(kāi)始通過(guò)引入新藥來(lái)改良這一方案，DOS方案應(yīng)運(yùn)而生。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

DOS方案所含藥物以多西他賽、奧沙利鉑及替吉奧為主，其中多西他賽是乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等惡性腫瘤的常用藥物[16]。本品具有促小管聚合成微管，阻滯其解聚等功能，并以此增強(qiáng)小管數(shù)量，促使微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞，抑制細(xì)胞有絲分裂[17]。奧沙利鉑是二氨環(huán)己烷鉑類化合物，可與DNA形成交叉聯(lián)接，進(jìn)而阻滯DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄。本品對(duì)卵巢癌、大腸癌具有極高療效，同時(shí)對(duì)胃癌、非小細(xì)胞肺癌等也具有較高療效[18]。替吉奧則是氟尿嘧啶衍生物，內(nèi)含替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西3種藥物，其中替加氟是氟尿嘧啶前體藥物，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶；吉美嘧啶則可抑制替加氟轉(zhuǎn)化成的氟尿嘧啶降解，增強(qiáng)氟尿嘧啶的藥效時(shí)間；奧替拉西則可抑制腸道黏膜乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，并以此阻滯氟尿嘧啶的磷酸化，進(jìn)而降低氟尿嘧啶毒副作用[19]。本組研究發(fā)現(xiàn)，觀察組化療療效優(yōu)于對(duì)照組，并且觀察組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，表明DOS方案的療效高于奧沙利鉑+替吉奧方案，提示加用多西他賽的三藥方案是一種更有價(jià)值的晚期胃癌化療方案。

化療藥物不但對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷能力，同時(shí)還將損傷人體健康細(xì)胞，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能破壞[20-21]。此外，部分化療藥物增加腸通透性，導(dǎo)致腸內(nèi)菌群移位，進(jìn)而導(dǎo)致腸道營(yíng)養(yǎng)吸收功能損傷，甚至引發(fā)腹瀉[22]。本研究中，觀察組治療后大腸桿菌和腸球菌數(shù)量明顯多于對(duì)照組，而雙歧桿菌數(shù)量明顯少于對(duì)照組，表明DOS方案可促進(jìn)晚期胃癌患者腸內(nèi)有益菌群恢復(fù)，并抑制有害菌群活性，進(jìn)而維護(hù)患者腸道菌群平衡，保護(hù)患者腸道功能。但其機(jī)制我們尚無(wú)結(jié)論，分析可能與DOS方案可在一定程度增強(qiáng)患者肝臟功能及免疫功能，進(jìn)而抑制相關(guān)菌群表達(dá)有關(guān)。隨后的不良反應(yīng)研究顯示，觀察組腹瀉、脫發(fā)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，表明DOS三藥方案具有的毒副反應(yīng)高于雙藥方案，這與多西他賽的藥物毒性作用密切相關(guān)。

姑息性化療是晚期胃癌患者延長(zhǎng)生存期、提升生存質(zhì)量的主要方案[23]。因此，患者所用的化療方案需在療效及不良反應(yīng)上達(dá)到一個(gè)平衡。而本研究發(fā)現(xiàn)，DOS化療方案在晚期胃癌化療工作中具有極高療效，并且其不良反應(yīng)較小，基本可耐受，提示DOS化療方案或可成為晚期胃癌化療的主流方案。

綜上所述，DOS化療方案治療晚期胃癌有較好的近期及遠(yuǎn)期效果，但對(duì)腸道菌群影響較大，且不良反應(yīng)基本可耐受，值得臨床重視。