一類具有高水合常數(shù)的釓類核磁共振成像造影劑的研究

郝士婧， 熊儒琳， 程麗坤， 胡愛國（華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海市先進聚合物材料重點實驗室，上海 200237）

一類具有高水合常數(shù)的釓類核磁共振成像造影劑的研究

郝士婧， 熊儒琳， 程麗坤， 胡愛國（華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海市先進聚合物材料重點實驗室，上海 200237）

合成了一類具有高水合常數(shù)（q）的釓類造影劑，該類配合物由金屬釓與含有2個氮氧化基團和4個羧酸基團的有機配體組成，具有高水合常數(shù)的特點。通過核磁氫譜、碳譜以及高分辨質(zhì)譜對配體及配合物的結(jié)構(gòu)進行了表征。通過熒光壽命分析檢測配合物的q值在3左右。該類配合物的縱向弛豫率（r1）為8.5～10.1（m M）－1·s－1，約為商用造影劑二乙三胺五乙酸合釓（Gd-DTPA）的3倍。細(xì)胞實驗證實該類造影劑具有很低的細(xì)胞毒性，這在臨床應(yīng)用中是非常關(guān)鍵的。該類配合物具有合成簡便、弛豫率高以及毒性低等特點，為制備更低成本、更高性能的造影劑打下基礎(chǔ)。

氮氧化合物；釓（Ⅲ）配合物；核磁共振成像造影劑；縱向弛豫率；水合常數(shù)

核磁共振成像技術(shù)（Magnetic Resonance Imaging，MRI）具有強大的成像能力和對人體無害的特性，是一種非常重要的醫(yī)學(xué)診斷工具［1］。人體中有很多可用于MRI的磁性核，如1H、13C、19F、23Na、31P、27Al等。因為氫質(zhì)子有比較高的磁旋比，而且人體內(nèi)含有大量的氫質(zhì)子（水），因此用于醫(yī)學(xué)診斷的人體成像通常選用氫質(zhì)子的核磁共振。不過MRI的敏感性和組織分辨率并不高，在多數(shù)情況下需要在被檢測對象中注射入一類能改變氫質(zhì)子弛豫時間的物質(zhì)，這種物質(zhì)被稱為MRI造影劑（Contrast Agent，CA）。當(dāng)前的造影劑多為釓類造影劑，是一類由金屬釓（Ⅲ）離子與有機配體形成的配合物。

科學(xué)界對釓類造影劑的進一步開發(fā)研究主要針對以下3個方面：提高造影劑弛豫率（r1）［2-4］；改善造影劑分子的水溶性［5-6］；提高造影劑的器官或腫瘤特異性［7-9］。目前提高造影劑弛豫率的方法是MRI造影劑研究的主流方向。根據(jù)SBM（Solomon-Bloembergen-Morgan）理論［10］，增大釓（Ⅲ）配合物的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間τR、減小結(jié)合水分子的停留時間τM以及增加造影劑的水合常數(shù)q，都是提高造影劑弛豫率的有效方法。金屬釓（Ⅲ）離子擁有8～9個配位點。在目前的商用造影劑如二乙三胺五乙酸合釓（Gd-DTPA）中，配體分子占據(jù)釓（Ⅲ）離子的8個配位點，留下一個配位點與水分子形成配位，所以水合常數(shù)q值為1。人們可以通過設(shè)計合成新結(jié)構(gòu)的有機配體，使得配體分子只占據(jù)釓（Ⅲ）離子少量的配位點，留出足夠的空間以容納更多的配位水分子，從而提高水合常數(shù)q。

Tóth等［11］研究合成的化合物［Gd（do3a）（H2O）2］是對q值為2的釓類造影劑的第一次嘗試。Tóth和Merbach等［12-14］后來又研制出配體為DTTA的一類配合物，Aime等［15］設(shè)計合成了配體為AAZTA的一類配合物，Raymond等［16-17］設(shè)計合成了一類配體為HOPO的配合物，他們所設(shè)計合成的釓類配合物的水合常數(shù)均為2，這些配合物的r1值介于7～10（mM）－1·s－1，約是商用造影劑弛豫率的2倍。

本文設(shè)計合成一類具有橋聯(lián)氮氧基團和羧基基團的小分子配體，該配體與金屬釓離子形成6個配位鍵，理論上為釓（Ⅲ）離子留下2～3個配位點與水分子形成配位，得到一類水合常數(shù)q＞1的小分子配合物。

氮氧基團是一種兩性離子（zwitterion），具有很好的親水性和對無機離子的配位能力。如果分子內(nèi)同時還具有親油基團就可以形成一種非離子型表面活性劑。Zinner和Vicentini等［18-22］報道了大量的鑭系金屬與氮氧化合物的配合物，F(xiàn)eng［23-24］、Bayot［25］以及Zhou等［26］也相繼報道了氮氧化合物與鑭系金屬形成配合物的結(jié)構(gòu)，其中金屬離子和氮氧基團中的氧原子形成配位的配位方式得到證實。

本文設(shè)計合成的配合物是金屬釓離子與配體分子通過4個羧基基團和2個氮氧基團形成配位，其理想結(jié)構(gòu)在1.2節(jié)示出。所設(shè)計合成的氮氧化乙二胺四乙酸（EDTAO2）、氮氧化丙二胺四乙酸（PDTAO2）、氮氧化丁二胺四乙酸（BDTAO2）和氮氧化間苯二甲胺四乙酸（BDATAO2）為配體的釓（Ⅲ）配合物，有高的水合常數(shù)和弛豫率。

1　實驗部分

1.1主要試劑和儀器

乙二胺四乙酸：國藥集團化學(xué)試劑有限公司；1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、氫氧化鈉、溴乙酸叔丁酯、三氟乙酸（TFA）：國藥集團化學(xué)試劑有限公司；乙腈、碳酸鉀、無水乙醚、冰醋酸、中性氧化鋁（200～300目，即75～48μm）：上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；乙醇、間苯二甲胺，蘇州晶協(xié)高新電子材料有限公司；氘代二甲基亞砜（DMSO-d6）、氘代水（D2O）、氘代氯仿（CDCl3）：J&K化學(xué)試劑公司；六水合氯化釓、六水合氯化銪：Alfa Aesar化學(xué)試劑公司。

Ultra Shield 400 spectrometer型核磁共振儀（NMR）：美國Bruker公司；LCT Premier XE spectro-meter型質(zhì)譜：Waters公司；IRIS 1000、Varian 710ES組合型等離子吸收光譜（ICP-AES）：美國熱電公司；GE SIGNA EXCITE 1.5T型GE MRI儀：美國通用電氣醫(yī)療集團。MRI的縱向馳豫時間T1，測試條件：在室溫下，采用反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列進行測試；具體參數(shù)為：重復(fù)間隔時間（TR）為1 600 ms，回波時間（TE）為9 ms，反轉(zhuǎn)時間（TI）為50、100、200、300、400、600、700、900、1 200、1 500 ms，視場（FOV）為150 mm×150 mm，Matrix為128× 128，層厚為2 mm，最后采用MISTAR軟件（Apollo Medical Imaging Technology Pty Ltd.，Australian）進行數(shù)據(jù)分析。

1.2釓（Ⅲ）配合物的合成

本文設(shè)計合成的化合物的合成步驟如圖1所示。

化合物1a［25］：稱取乙二胺四乙酸（5.8 g，0.02 mol）溶解于乙酸（30 m L）中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的過氧化氫水溶液（50 m L），室溫下攪拌反應(yīng)72 h。停止反應(yīng)后于55℃下減壓蒸餾以除去溶劑和水，用超純水（10 m L）溶解粗產(chǎn)物，加熱至60℃滴加乙醇，至溶液稍有渾濁時停止滴加，將溶液冷卻至室溫并置入冰箱，有白色粉末狀固體析出，得到產(chǎn)物氮氧化乙二胺四乙酸（5.49 g），產(chǎn)率為86%。1HNMR（400 MHz，D2O，δ）：4.54（s，4H），4.35（d，J=16.1 Hz，8 H）；13C-NMR（100 MHz，D2O，δ）：168.5，64.8，57.5；HRMS（ESI－）：m/z calcd.for C10H11N2O10－（M－H）－，323.073 2，found：323.073 3。

圖1　釓（Ⅲ）配合物的合成路線Fig.1 Synthesis routes of Gd（Ⅲ）complexes

化合物2a：用乙腈（20 mL）溶解1，3-丙二胺（1 g，0.014 mol），加入研細(xì)的碳酸鉀（24 g），并升溫至40℃。逐滴加入溴乙酸叔丁酯（11.5 g，0.059 mol），滴加完畢后于40℃下反應(yīng)3 d。反應(yīng)完畢后過濾除去碳酸鉀，旋蒸除去溶劑，得到黃色油狀物。用二氯甲烷（20 mL）溶解油狀物后再次過濾除去殘余的碳酸鉀，旋蒸去除溶劑后得到棕黃色油狀物1，3-丙二胺四乙酸叔丁酯（6.11 g），產(chǎn)率為85%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3，δ）：3.36（s，8H），2.68（t，4H），1.41（s，2H），1.38（s，36H）；13C-NMR（100 MHz，CDCl3，δ）：168.7，78.9，53.8，50.1，26.3，25.9；HRMS（ESI＋）：m/z calcd.for C27H51N2O8＋（M＋H）＋，531.362 2，found：531.365 7。

化合物3a、4a的合成方法與化合物2a相同，初始原料分別為1，4-丁二胺和間苯二甲胺。

化合物3a：黃色油狀物，產(chǎn)率為79%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3，δ）：3.42（s，8H），2.69 （t，4H），1.46（s，36H），1.49（m，4 H）；13C-NMR （100 MHz，CDCl3，δ）：170.2，72.9，56.7，51.1，28.2，27.9；HRMS（ESI＋）：m/z calcd.for C27H51N2O8＋（M＋H）＋，545.382 3，found：545.386 2。

化合物4a：黃色油狀物，產(chǎn)率為81%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3，δ）：7.2～7.3（m，4H），3.87（s，4H），3.40（s，8H），1.45（s，36H）；13C-NMR（100 MHz CDCl3，δ）：168.7，136.9，128. 1，126.7，79.1，55.8，26.5；HRMS（ESI＋）：m/z calcd.for C32H53N2O8＋（M＋H）＋，593.382 3，found：593.386 2。

化合物2b：取上步反應(yīng)產(chǎn)物1，3-丙二胺四乙酸叔丁酯（4.56 g，8.6 mmol），將其轉(zhuǎn)入50 mL shlenk瓶并抽真空換氮氣3次后，用注射器加入三氟乙酸（15 m L），在常溫下攪拌，溶液呈橙黃色。反應(yīng)12 h后旋蒸除去三氟乙酸，用40 mL乙醚洗滌粗產(chǎn)物，過濾得到白色固體1，3-丙二胺四乙酸（2.02 g），產(chǎn)率為77%。

化合物3b、4b的合成方法與2b相同，分別使用化合物3a，4a為反應(yīng)物，產(chǎn)率分別為65%，84%。

化合物2c：稱取1，3-丙二胺四乙酸（3.26 g，11 mmol）溶解于乙酸中（30 m L），加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的過氧化氫水溶液（50 m L），室溫下攪拌反應(yīng)72 h。停止反應(yīng)后于55℃下減壓蒸餾除去溶劑和水，用超純水（10 m L）溶解粗產(chǎn)物，加熱至60℃，滴加乙醇至溶液稍有渾濁后停止滴加，將溶液冷卻至室溫并置入冰箱，析出白色粉末狀固體，得到產(chǎn)物氮氧化-1，3-丙二胺四乙酸（2.27 g），產(chǎn)率為63%。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6，δ）：4.25（d，J=15.8 Hz，8 H），3.82（t，4H），2.29（m，2 H）；13C-NMR（100 MHz，DMSO-d6，δ）：165.8，62.9，38.6，16.4；HRMS（ESI－）：m/z calcd.forC11H17N2O－10（M－H）－，337.088 9，found：337.089 3。

化合物3c、4c的合成方法與2c相同，分別使用化合物3b、4b為反應(yīng)物。

化合物3c：白色固體，產(chǎn)率為71%。1H-NMR （400 MHz，DMSO-d6，δ）：4.25（d，J=15.7 Hz，8H），3.70（t，4 H），1.78（m，4 H）；13C-NMR（100 MHz，DMSO-d6，δ）：165.6，64.8，62.6，18.7；HRMS（ESI－）：m/z calcd.for C12H19N2O－10（M－H）－，351.104 5，found：351.103 7。

化合物4c：白色固體，產(chǎn)率為81%。1H-NMR （400 MHz，NaOD，D2O，δ）：7.20～7.31（m，4 H），4.50（s，4 H），3.85（d，J=15.6 Hz，8 H）；13C-NMR （100 MHz，NaOD，D2O，δ）：171.2，137.4，133.7，129.5，128.3，69.4，66.3；HRMS（ESI＋）：m/z calcd.for C16H21N2O＋10（M＋H）＋，401.120 0，found：401.120 0。

化合物2d：稱取上步反應(yīng)產(chǎn)物氮氧化-1，3-丙二胺四乙酸（0.338 g，1 mmol），用超純水（10 m L）和乙酸（0.5 m L）溶解，升溫至75℃攪拌。稱取六水合氯化釓（0.409 g，1.1 mmol）溶于超純水（2 m L）中，用注射器緩慢逐滴加入體系。75℃下攪拌反應(yīng)72 h，反應(yīng)結(jié)束后于55℃下減壓蒸餾除去溶劑，得到白色固體，再次用超純水溶解并于55℃下減壓蒸餾除去溶劑，反復(fù)兩次操作。用超純水（8 m L）溶解粗產(chǎn)物，再用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)p H至8左右，過濾除去不溶物，濾液加熱至50℃，滴加乙醇至溶液稍有渾濁，將溶液冷卻至室溫并置入冰箱，有白色粉末狀固體析出，為氮氧化-1，3-丙二胺四乙酸的釓配合物，產(chǎn)率為93%。

化合物1b、3d、4d的合成方法與2d相同，分別使用化合物1a、3c、4c為反應(yīng)物，合成產(chǎn)物均為白色固體，產(chǎn)率分別為92%、94%、93%。配合物1b、2d、3d、4d的釓離子質(zhì)量分?jǐn)?shù)依次為23%、22%、22%和22%。

1.3水合常數(shù)q值的測定

將等質(zhì)量的氮氧化二胺四乙酸銪（Ⅲ）配合物分別溶解在氘代水和水的混合溶劑（氘代水與水的質(zhì)量比分別為2∶8，4∶6，5∶5，6∶4，8∶2）以及純水中（配合物濃度為5 mmol/L），采用Bio Tek SynergyTMHT多功能酶標(biāo)儀，在395 nm的激發(fā)波長下激發(fā)不同溶劑中的銪（Ⅲ）配合物，并以50μs為間隔檢測發(fā)射波長為616 nm處的衰變熒光強度，得到配合物在不同溶劑中的熒光衰減曲線，擬合得出其熒光壽命。

1.4細(xì)胞毒性實驗

1.4.1細(xì)胞計數(shù)傳代實驗 把培養(yǎng)液和胰酶放入傳遞窗中預(yù)熱，同時將廢液缸和磷酸緩沖鹽溶液（PBS）置入超凈臺，用紫外滅菌20～30 min（始終保持臺面干凈）。將細(xì)胞從培養(yǎng)箱中取出置入傳遞窗中。把培養(yǎng)瓶中的液體倒去，用PBS沖洗培養(yǎng)瓶2～3次。取適量胰酶，加入培養(yǎng)瓶中，平行輕搖培養(yǎng)瓶，使得胰酶可以搖晃到整個瓶壁，然后小心倒去胰酶（瓶口需要過火處理）。

培養(yǎng)培養(yǎng)瓶中余下的胰酶消化細(xì)胞，當(dāng)觀察到瓶壁上的細(xì)胞將要脫落或已經(jīng)脫落時，就加入培養(yǎng)液以終止消化。用10 m L移液管吸取培養(yǎng)瓶中的液體，并小心吹打瓶壁，吹打干凈后將培養(yǎng)液移入10 m L離心管中，離心，倒掉上清液。然后再次加入新鮮的培養(yǎng)液重懸。量取30μL細(xì)胞懸液，滴入之前洗凈除菌過的細(xì)胞計數(shù)板，蓋上蓋玻片，在顯微鏡下觀察計數(shù)。

1.4.2貼壁細(xì)胞MTT（噻唑藍(lán)）實驗 將正處于對數(shù)生長期的MGC80-3細(xì)胞以每孔3 000個細(xì)胞的密度接種到96孔板中，置于Thermo Fisher CO2培養(yǎng)箱中進行貼壁培養(yǎng)。

將氮氧化乙二胺四乙酸、氮氧化-1，3-丙二胺四乙酸、氮氧化-1，4-丁二胺四乙酸和氮氧化間苯二甲胺四乙酸為配體的釓（Ⅲ）配合物配制成一定濃度的溶液，過濾消毒，然后用培養(yǎng)液稀釋樣品至相應(yīng)的濃度梯度，每種配合物濃度梯度均為200、150、100、80、60、40μmol/L。

待細(xì)胞貼壁24 h后，將孔板中的培養(yǎng)液除去，把按濃度稀釋好的釓（Ⅲ）配合物溶液加入孔板中。同樣將參照空白在CO2培養(yǎng)箱中孵育相同的時間。每一種樣品需要分別培養(yǎng)12、24、48 h，孵育完后孔板中每孔加入MTT試劑，繼續(xù)培養(yǎng)4 h，MTT與細(xì)胞完全反應(yīng)后取出孔板，小心移除培養(yǎng)液，再在每孔中加入二甲基亞砜（DMSO）溶液，室溫下靜置10 min，將孔板放在酶標(biāo)儀中振蕩30 s。檢測492 nm波長處每孔的吸光度值。

細(xì)胞活力以實驗組與對照組吸光度的相對分?jǐn)?shù)表示。使用Nikon TS100倒置光學(xué)顯微鏡進行細(xì)胞計數(shù)。

2　結(jié)果與討論

2.1造影劑分子水合常數(shù)（q值）

水合常數(shù)的測定通常使用與釓相鄰的稀土元素銪的配合物，由于二者有幾乎相同的荷質(zhì)比，離子半徑也相差無幾，可以認(rèn)為所形成的配合物的結(jié)構(gòu)也非常相似。銪（Ⅲ）配合物有較長的熒光壽命，并且發(fā)射波長在可見光范圍內(nèi)?？茖W(xué)家常用銪（Ⅲ）配合物對化合物的熒光性質(zhì)進行分析［27-28］。通過測試銪（Ⅲ）配合物在不同溶劑中的熒光壽命可以擬合出其水合常數(shù)。在本工作中，我們采用與2d相同的合成方法，使用六水合氯化銪代替六水合氯化釓，合成了所有的金屬銪（Ⅲ）配合物類似物。以化合物在不同質(zhì)量比溶劑中的熒光壽命的倒數(shù)對溶劑質(zhì)量比作圖，外推法得到化合物在純氘代水中的熒光壽命，帶入公式（1）［28］，即得到銪（Ⅲ）配合物的水合常數(shù)q。

式中τH2O－1和τD2O－1分別為銪（Ⅲ）配合物在純水和純氘代水環(huán)境下熒光壽命的倒數(shù)。

圖2顯示了氮氧化乙二胺四乙酸銪配合物在不同質(zhì)量比溶劑中的熒光衰減曲線，通過軟件分別擬合得出其對應(yīng)的熒光壽命，并用外推法得到配合物在純氘代水中的熒光壽命，代入公式（1）得到配合物水合常數(shù)q。幾種配合物的熒光壽命和水合常數(shù)列于表1。實驗結(jié)果顯示這4種配合物的q值為2.92～3.22，符合實驗設(shè)計（圖1）。

2.2造影劑分子弛豫率的研究

核磁共振成像實驗后，將得到的圖像通過像素與信號的指數(shù)關(guān)系進行分析，通過平均每個樣品中心的至少45個像素計算出縱向弛豫時間（t1），對1/t1與釓濃度作圖（圖3），并對這些散點圖進行線性擬合，所得的斜率即為弛豫率r1。

圖2　氮氧化乙二胺四乙酸銪配合物在不同溶劑中的熒光衰減曲線Fig.2 Fluorescence decay curves of Eu-EDTAO2in different solvents

表1　銪配合物的熒光壽命和水合常數(shù)Table 1 Luminescence lifetimes and hydration numbers of the Eu-complexes

圖3　Gd-EDTAO2，Gd-PDTAO2，Gd-BDTAO2，Gd-BDATAO2縱向弛豫率曲線Fig.3 r1curves of Gd-EDTAO2，Gd-PDTAO2，Gd-BDTAO2and Gd-BDATAO2

如圖3所示，由線性擬合得到配合物弛豫率r1，4種釓（Ⅲ）配合物的弛豫率依次為8.9，9.8，8.5，10.1（m M）－1·s－1。在同樣的配位和成像條件下商用造影劑Gd-DTPA的弛豫率為3.2（m M）－1· s－1。4種新的釓（Ⅲ）配合物的弛豫率是商用造影劑的2～3倍，實現(xiàn)了提高造影劑弛豫率的目的。此外，結(jié)合弛豫率結(jié)果和SBM理論，我們所設(shè)計合成的小分子造影劑的水合常數(shù)q為2～3，與2.1節(jié)熒光壽命測試結(jié)果相吻合。

2.3配合物的細(xì)胞毒性

經(jīng)過細(xì)胞計數(shù)傳代實驗和貼壁細(xì)胞MTT實驗后，細(xì)胞活力以實驗組與對照組吸光度的相對分?jǐn)?shù)表示。圖4顯示了4種釓（Ⅲ）的細(xì)胞毒性檢測結(jié)果。從細(xì)胞毒性圖可以看出，這4種釓（Ⅲ）配合物即使當(dāng)濃度達(dá)到200μmol/L時，MGC80-3細(xì)胞的存活率仍然超過了85%。由此可見，本工作中合成的4種小分子造影劑的確具有很低的細(xì)胞毒性，為今后其在生物體中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

圖4　不同濃度的Gd-EDTAO2，Gd-PDTAO2，Gd-BDTAO2和Gd-BDATAO2配合物存在下MGC80-3細(xì)胞的細(xì)胞活力Fig.4 Relative cell viability of MGC80-3 cells obtained in the presence of Gd-EDTAO2，Gd-PDTAO2，Gd-BDTAO2and Gd-BDATAO2complexes

3　結(jié) 論

本文設(shè)計合成了4種氮氧化小分子配體，并形成相應(yīng)的釓（Ⅲ）配合物，包括氮氧化乙二胺四乙酸釓配合物（Gd-EDTAO2）、氮氧化丙二胺四乙酸釓配合物（Gd-PDTAO2）、氮氧化丁二胺四乙酸釓配合物（Gd-BDTAO2）和氮氧化間苯二甲胺四乙酸釓配合物（Gd-BDATAO2）。它們均有較高的水合常數(shù)（q≈3）和比商用造影劑更高的弛豫率（r1為8.5～10.1（m M）－1·s－1）。通過細(xì)胞實驗說明了我們設(shè)計合成的這類化合物的細(xì)胞毒性低。此類造影劑的合成過程相對簡單，有利于未來的產(chǎn)業(yè)化。本文的工作為未來更優(yōu)質(zhì)的造影劑的研究提供了新的思路。

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A New Type of Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents with High Hydration Numbers

HAO Shi-jing， XIONG Ru-lin， CHENG Li-kun， HU Ai-guo
（Shanghai Key Laboratory of Advanced Polymeric Materials，School of Materials Science and Engineering，East China University of Science and Technology，Shanghai 200237，China）

A series of Gd（Ⅲ）complexes were synthesized and evaluated as potential magnetic resonance imaging（MRI）contrast agents.The ligands of these complexes are featured with two hyphenated amine-N-oxide and four carboxyl groups，providing the complexes with high hydration numbers （q，the number of inner-sphere water molecules）.The structures of the ligands and complexes were characterized with1H-NMR，13C-NMR and ESI-MS.Preliminary results on 1.5T MRI measurement of the complexes showed high r1values（longitudinal relaxivity）of 8.5－10.1（m M）－1·s－1.The q value of the complexes was determined as up to 3 with fluorescence lifetime analysis with their Eu（Ⅲ）analogues.Cell tests revealed low cytotoxicity of the complexes，which is essential for clinical applications.The structural simplicity，the high relaxivity and the low toxicity of the complexes provide a new solution for the development of highly efficient MRI contrast agents.

N-oxides；gadolinium complexes；MRI contrast agents；longitudinal relaxivity；hydration numbers

O621.3

A

1006-3080（2016）01-0028-07 DOI：10.14135/j.cnki.1006-3080.2016.01.005

2015-05-05

國家自然科學(xué)基金（21274042）

郝士婧（1989-），女，碩士生，主要從事高分子合成研究。E-mail：kimberly1989@163.com

胡愛國，E-mail：hagmhsn@ecust.edu.cn