川黃柏的化學成分及藥理活性研究進展

董陽陽，鐘泓玲，錢 成，汪 豪

(中國藥科大學中藥制藥系，南京 210009)

川黃柏(PhellodendronchineseSchneid.)又名川黃檗、黃皮樹和灰皮樹等，系蕓香科(Rutaceae)黃檗屬(Phellodendron)植物，其干燥樹皮作為中藥黃柏的基源植物來源收載于《中國藥典》2015年版一部。川黃柏味苦，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、解毒療瘡和瀉火除蒸的功效，主治濕熱瀉痢、黃疸尿赤、帶下陰癢和熱淋澀痛等[1-2]。本文對川黃柏化學成分及其藥理活性進行綜述，為川黃柏的藥效物質基礎及綜合開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

1 化學成分

川黃柏中主要含有生物堿類、酚酸類、三萜類、黃酮類、苯丙素類和酰胺類等化學成分。

1.1生物堿類 川黃柏樹皮中以生物堿類成分為主，是其活性成分之一，主要包括原小檗堿型生物堿，如小檗堿(berberine)，藥根堿(jatrorrhizine)和非洲防己堿(columbamine)[3]；偽原小檗堿型生物堿，如黃柏堿(phellodendrine)和govadine[4]；苯代喹啉型生物堿，如異蓮心堿(lotusine)和(-)-oblongine[5]；阿樸菲型生物堿，如木蘭花堿(magnoflorine)[4]，蝙蝠葛任堿(menisperine)和N-甲基紫堇定堿(N-methylcorydine)[5]；單萜吲哚型生物堿，如吳茱萸次堿(rutaecarpine)[6]；喹啉型生物堿，如γ-崖椒堿(γ-fagarine)和茵芋堿(skimmianine)[7]；其他生物堿，如鐵屎米-6-酮(canthin-6-one)，異闊果蕓香堿(isoplatydesmine)[7]和降氧化北美黃連次堿(noroxyhydrastinine)[8]。

1.2酚酸類 酚酸是川黃柏樹皮中的另一類主要成分，包括對羥基苯甲酸(4-hydroxybenzonic acid)，1-甲氧基-2-羥基苯甲酸(1-methoxy-2-hydroxybenzonic acid)，2,4-二羥基-3,5二甲基苯甲酸(2,4-dihydroxy-3,5-di-methylbenzonic acid)[3]，綠原酸(chlorogenic acid)[5]，(-)-3-O-阿魏?？鼘幩峒柞?[(-)-3-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-4-O-阿魏?？鼘幩峒柞(-)-4-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-5-O-阿魏?？鼘幩峒柞(-)-5-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-綠原酸甲酯[(-)-chlorogenic acid methyl ester]，毛柳苷(salidroside)，阿魏酸甲酯(methyl ferulate)，咖啡酸甲酯(methyl caffeate)，4-羥基苯乙醇(4-hydroxyphenethyl alcohol)，3,4,5-三甲氧基苯酚-O-β-D-葡萄糖苷(3,4,5-trimetoxy phenol-O-β-D-glucopyranoside)，2-methoxy-4-(2-propenyl) phenyl-β-D-glucopyranoside，它喬糖苷(tachinoside)和丁香酸甲酯(methyl syringate)[9]等。

1.3三萜類 川黃柏果實中含有四環(huán)三萜和五環(huán)三萜等，包括無羈萜(friedelin)，aphagranins F，(23R,24S)-21-oxomelianodiol，3β,22S-dihydroxy-tirucalla-7,24-dien-23-one，21,23-lactone-24,25-dihydroxy-tirucall-7-ene-3-one，24,25-epoxy-tirull-7-ene-3,23-dione[6]，[(21S，23R)epoxy-24-hydroxy-21β,25-diethoxy]tirucalla-7-en-3-one，boujotinolone A，[(21R,23R)-epoxy-24-hydroxy-21α,25-diethoxy]tirucalla-7-en-3-one，toonaciliatinK，(21R,23R)-epoxy-21R-ethoxy-24S,25-dihydroxyapotirucalla-7-en-3-one，boujotinolone B，[(21R,23R)-epoxy-21α-ethoxy-24-hydroxy]tirucalla-7-en-3-one和20-chloro-23,24,25-trihydroxyapotirucalla-7-en-3-one[10]等。

1.4黃酮類 雙氫山柰酚(dihydrokaempferol)、金絲桃苷(hyperoside)和黃柏新苷A(phellochiinn A)[11]為川黃柏葉中的黃酮類成分，文獻報道較少，有待進一步研究。

1.5苯丙素類 3′4-di-O-methyl-cadrusin[3]，7-脫甲基軟木花椒素(7-demethylsuberosin)[6]，Phellodenol-E，美洲花椒素(xanthyletin)，葡萄內酯(aurapten)和7-hydroy-6-(2-(R)-hydroxy-3-methyl-3-butenyl)coumarin[12]。

1.6酰胺類 反,反-2,4-N-異丁基十四碳二烯酰胺[(2E，4E)-N-isobutyltetradecadien-amide]，反,反,順-2,4,8-N-異丁基十四碳三烯酰胺[(2E，4E，8Z)-N-isobutyltetradecadienamide]，反,反-2,4-N-異丁基十五碳二烯酰胺[(2E，4E)-N-isobutylpentadecadienamide]和N-methylflindersine[13]。

1.7其他成分 檸檬苦素類：黃柏酮(obakunone)和黃柏內酯(obaeulaetone)[14]；甾醇類：豆甾醇(campesterol)，菜油甾醇(stig-masterol)和β-谷甾醇(β-sitosterol)[1]；揮發(fā)油類：4-蒈烯(4-carene)，三烯(tricyclene)，月桂烯(myroene)，大香葉烯(germacrene)，乙酸冰片酯(bomyl acetate)和α-杜松醇(α-cadinol)[15]；脂肪酸類：反亞油酸(linolelaidic acid)，亞油酸(jinoleic acid)，油酸(oleic acid)和棕櫚酸(hexadecanoic acid)[16]；還有(6S)-去氫催吐蘿芙木((6S)-dehydrovomifoliol)和(6R,7aR)-地芰普內酯((6R,7aR)-epiloliolide )[9]；同時還含有豐富的金屬元素，如鎂、錳和鈣等[17]。

2 藥理作用

2.1抗炎作用 川黃柏中所含的黃柏酮可降低炎癥因子(如NO，IL-6，IL-1β和MCP-1)的轉錄和翻譯水平，通過穩(wěn)定絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)的m-RNA(轉移RNA)來顯著抑制p38介導的AP-1信號，從而延長MKP-1蛋白的表達時間[18]。對二甲苯致炎的小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)川黃柏煎劑可抑制小鼠耳廓腫脹度，川黃柏煎劑對塑料環(huán)植入所致的大鼠肉芽組織增生有明顯的抑制作用，可減少單核細胞滲出和巨噬細胞生成[19]。實驗表明，以卡拉膠誘導的慢性前列腺炎大鼠為模型，川黃柏提取物能明顯降低大鼠前列腺組織中TNF-α、IL-1β和PEG2等水平[20]；其可治療由衣原體引起的慢性細菌性前列腺炎，能有效減輕大鼠前列腺組織間質纖維化，降低大鼠體內TNF-α、IL-1β、COX-2、PEG2、TGF-β1和 CTGF水平[21]。

2.2抗菌作用 動物細菌感染模型實驗表明，川黃柏水煎劑對金黃色葡萄球菌感染的小鼠有保護作用，可有效降低金黃色葡萄球菌感染小鼠的死亡率[19]。川黃柏水提物涂層導尿管能降低導尿管相關性尿路感染，可有效抑制尿道周圍的革蘭陰性桿菌和引流袋內繁殖的細菌，且與加替沙星聯(lián)用效果更明顯[22]。硝礬洗劑(含川黃柏和大黃等)對大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌有抑制作用[23]。川黃柏果實精油可破壞沙門氏菌細胞膜的完整性，破壞菌體細胞的氧化損傷活性，并抑制其能量代謝[24]。

2.3抗癌作用 綠原酸(川黃柏含有的酚酸類成分)可將人肺癌A549細胞周期阻滯在S期，從而阻斷肺癌細胞的分裂，降低細胞存活率。綠原酸可用時間依賴的方式降低A549細胞內的線粒體膜電位，促進促凋亡因子Bax表達，抑制抑凋亡因子Bcl-2表達，激活capase3，致使細胞凋亡，起到抗癌作用[25]。

2.5降血糖、降血壓作用 小檗堿為川黃柏中含量最高的生物堿，研究表明，小檗堿對KK-Ay糖尿病小鼠有明顯的治療作用，可降低小鼠空腹血糖水平，改善葡萄糖的的耐受能力[29]。小檗堿能降低2型糖尿病大鼠血糖，與胰島素聯(lián)用降糖效果更佳[30]。同時，小檗堿能顯著降低高糖誘導的大鼠胰島耗氧量[31]。川黃柏的不同炮制品可影響大鼠的物質能量代謝，生黃柏、鹽黃柏能升高血漿三酰甘油(TG)的含量，降低大鼠糖酵解和糖代謝[32]。

給犬靜脈或腹腔注射小檗堿后，其血壓顯著下降，不易產(chǎn)生快速耐受，降壓效果持久[33]。

2.6神經(jīng)保護作用 小檗堿能降低神經(jīng)元和半胱天冬酶活性，顯著逆轉Aβ25-35誘導的原代海馬神經(jīng)元損傷和凋亡[34]。川黃柏提取物、黃柏堿和小檗堿對過氧化氫處理過的HT22小鼠海馬神經(jīng)元有顯著的保護作用，能夠降低乳酸脫氫酶的表達，抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性，可用于阿爾茲海默癥。同時，在抑制乙酰膽堿酯酶的濃度下，川黃柏的醇提物、水提物等均無細胞毒性。研究發(fā)現(xiàn)，個別生物堿(如小檗堿、黃連堿和巴馬汀)組合可協(xié)同增強乙酰膽堿酯酶的抑制作用[35]。

2.7免疫抑制作用 黃柏堿(復方黃柏液)通過影響 HMOX-1和iNOS 等胞內免疫調控基因，影響人脂肪間充質干細胞(A-MSC)的免疫調節(jié)功能，從而顯著抑制局部移植物對抗宿主的反應[36]。黃柏內酯能延緩小鼠皮膚移植排斥反應的發(fā)生，降低IFN-γmRNA的表達，減少小鼠脾臟中IFN-γ的T細胞數(shù)量，并能誘導特異性免疫耐受[37]。

2.8對肝臟、腎臟的作用 黃芩、川黃柏及其配伍能緩解黃藥子所致肝毒性，顯著降低SD大鼠血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)的活性，提高肝組織中谷胱甘肽(GSH)的含量[38]。藥根堿可顯著抑制大鼠肝線粒體的活性，巴馬汀則表現(xiàn)出顯著的誘導作用[39]。黃柏堿可調節(jié)磷脂酶C依賴性苦味受體，從而改變體外培養(yǎng)的腎細胞的生理狀態(tài)，影響腎臟的發(fā)育和功能[40]。

2.9其他作用 川黃柏不同炮制品的水煎劑均具有滋陰及抗痛風作用，可降低高尿酸模型大鼠血尿酸及肌酐水平，可緩解致炎大鼠足腫脹[41]。黃柏苷可在不同pH值條件下使酪氨酸酶的活性增加，對白癜風小鼠研究表明，黃柏苷軟膏對白癜風有治療效果[42]。小檗堿和巴馬汀對黑腹果蠅幼蟲有殺蟲活性，對成熟果蠅有急性毒性。小檗堿的殺蟲活性遠遠高于巴馬汀[43]。

3 結語

川黃柏和關黃柏都可作為傳統(tǒng)中藥黃柏的植物基源載入藥典，各國學者對關黃柏的化學成分及藥理作用研究較為全面，對川黃柏的化學成分及藥理活性研究相對較少。另外，學者多集中對川黃柏樹皮的研究，對其他藥用部位的報道較少，因此，川黃柏的化學成分及藥理作用有待深入研究。本文對川黃柏的化學成分及藥理作用研究進行總結，以期為其進一步開發(fā)利用提供科學依據(jù)。