離子液體的生物活性及其在醫(yī)學(xué)研究中的研究前景

王芮 黃琳 宋文靜 王存鑫 唐一梅

摘 要：離子液體是一種具有特殊屬性的化合物，可用于許多研究領(lǐng)域，得到科學(xué)研究者的廣泛關(guān)注。本文綜述了離子液體的抗菌活性、抗癌活性、生物降解及毒性，明確了離子液體可用于醫(yī)藥研究中。

關(guān)鍵詞：離子液體;生物活性;抗菌活性;抗癌活性

離子液體是由有機(jī)陽離子和無機(jī)或有機(jī)陰離子組成的一種低溫熔鹽，由于其獨(dú)特的物理化學(xué)屬性，如非常寬的液態(tài)范圍、幾乎無蒸汽壓、溶解性、表面活性等的可設(shè)計性等[1-6]。目前，離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)、催化劑、模板劑、萃取劑等均顯示了良好的應(yīng)用前景，特別是帶有特定官能團(tuán)的離子液體更是具備不可估量的優(yōu)勢。Rogers R.D.依據(jù)離子液體應(yīng)用方向的發(fā)展，將其分為第一、二、三代離子液體[7]，第一代離子液體是可作為功能性溶劑的離子液體;第二代是可作為功能性材料的離子液體;第三代離子液體為具有一定生物活性、良好物理性質(zhì)的離子液體，即通過選擇具有不同性質(zhì)的陰陽離子獲得“可調(diào)”的物理化學(xué)性質(zhì)，制備具有特殊生物活性、良好理化性質(zhì)的離子液體，其屬于第三代離子液體。近期，從美國食品與藥品管理局的觀點(diǎn)看，藥物離子液體也許被認(rèn)可[8]。

本文綜述了離子液體的生物活性、抗菌活性、抗癌活性，旨在讓更多的醫(yī)藥研究者關(guān)注離子液體在藥物研究中的應(yīng)用。

1 離子液體的生物活性依賴于有機(jī)體

據(jù)文獻(xiàn)報道，離子液體不同級別的生物體都有影響，如從單一的蛋白質(zhì)類到更高等的多細(xì)胞生物。

離子液體具有明顯高的生物利用度，其生物活性從一個生物體到另一個生物體之間發(fā)生改變，但在所有的生物系統(tǒng)中，水起到了至關(guān)重要的。因此，水溶性與離子液體的生物活性有關(guān)，離子液體被稱為“可設(shè)計的溶劑”，其溶解性與其結(jié)構(gòu)密不可分，陽離子或陰離子的結(jié)構(gòu)不同，其因具有不同的水溶性。

陰離子相同，陽離子不同，水溶性不同。如酰胺陰離子（NTf2ˉ）的離子液體，陽離子不同，其水溶性大小順序如下：咪唑類﹥吡咯類﹥吡啶類﹥哌啶類，其受離子液體陽離子大小的影響，并在一定程度上受類芳香性的影響。陽離子相同，陰離子不同，其水溶性存在差別。小體積無機(jī)陰離子與咪唑陽離子構(gòu)成的離子液體性質(zhì)研究結(jié)果表明，如當(dāng)陽離子為咪唑陽離子時，由于氯離子（Cl-），溴離子（Br-），和四氫硼酸鹽陰離子（BF4-）與水分子強(qiáng)烈的相互作用，增加了對應(yīng)離子液體的水溶性;疏水的六氟磷陰離子（PF6-）不能與水形成穩(wěn)定的相互作用，導(dǎo)致其對應(yīng)的離子液體的水溶性低?？傊?，離子液體的水溶性受陰陽離子與水相互作用的雙重影響。

離子液體的生物活性被證實(shí)取決于其水化狀態(tài)，并建立了臨界水合數(shù)。每個離子周圍大約有七個水分子，離子液體水溶液的生物效應(yīng)與離子性質(zhì)無關(guān)，前六個水分子與離子對形成強(qiáng)烈的相互作用。當(dāng)水分子與離子液體比例不超過一到三時，離子液體溶液保留了極性離子網(wǎng)絡(luò)。在稀溶液中，水分子包圍離子液體網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致其拉伸，直至破壞。親水性陰離子，如Cl-，留在水溶液中，而疏水、大體積的PF6ˉ在脂/水邊界形成膜。在疏水性[NTf2]-的情況下，陰離子跟隨咪唑陽離子進(jìn)入脂質(zhì)雙層，并位于磷脂尾和磷脂極性之間的交界區(qū)域。

離子液體生物活性基礎(chǔ)研究分析表明，其對生物體的依賴很強(qiáng)。因此，在常規(guī)離子液體[C4MIM][NTf2]的情況下，EC50的實(shí)驗(yàn)值為：500和1170μM培養(yǎng)HeLa和IPC-81細(xì)胞;30μmol·kg-1干土壤對跳蟲的生殖抑制作用;50μM對藻柵藻的抑制作用;380μM對淡水浮萍生長的抑制作用。

2 離子液體作為抗菌和抗真菌藥物

離子液體的抗菌活性很快引起了研究者的關(guān)注。當(dāng)許多類型的離子液體抑制各種細(xì)菌和真菌物種的生長，離子液體的醫(yī)學(xué)和工業(yè)潛力已經(jīng)顯現(xiàn)。咪唑、吡啶、吡咯烷、哌啶、銨離子和其他離子液體抑制致病性和非致病性細(xì)菌和真菌的生長。

從生物技術(shù)的方面分析，離子液體溶劑的毒性可能成為制約離子液體應(yīng)用的問題。咪唑離子液體對益生菌-弗氏丙酸桿菌亞種有毒害作用;預(yù)處理木質(zhì)纖維素生物質(zhì)水解液中乙酸-1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽（[C2MiM][Oac]）對啤酒酵母生長和產(chǎn)乙醇的抑制作用;小劑量（≤5%）加入1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑甲基膦酸酯，導(dǎo)致從呼吸到發(fā)酵的代謝轉(zhuǎn)換;在較高濃度下，離子液體抑制酵母生長。

從醫(yī)學(xué)角度來看，微生物對現(xiàn)有藥物的不斷進(jìn)化是一個緊迫的問題，一種全新的可能的抗菌藥物的研究，即有針對性地嘗試開發(fā)用于醫(yī)學(xué)目的的抗菌離子液體。如將氨芐西林離子液體與氨芐西林鈉的活性進(jìn)行比較清楚地表明：使用離子液體作為抗菌劑具有一定優(yōu)勢。更多的離子液體研究已經(jīng)證明了令人意想不到的抑制效果，如低濃度[C16MIM]Cl對多藥耐藥熱帶念珠菌的生長具有強(qiáng)的抑制作用;而1-烷基-3-甲基咪唑氯化物、溴化物和碘化物對浮游和生物膜細(xì)菌和真菌均具有活性;1-烷基-3-甲基咪唑富馬酸鹽具有很高的抗菌潛力;具有偶氮陰離子的銨離子被認(rèn)為是強(qiáng)有力的抗菌和抗真菌物質(zhì);羥胺離子液體類對金黃色葡萄球菌、傷寒沙門菌和霍亂弧菌等人體病原菌具有高度的活性，而磷菌素對眼部病原體具有廣譜的抗菌活性。值得注意的是，三苯胺胺離子液體類，自組裝成納米結(jié)構(gòu)，顯示出對革蘭氏陽性菌的有效活性。

然而，離子液體在醫(yī)學(xué)中的廣泛應(yīng)用可能帶來的負(fù)面影響不容忽視。離子液體耐受性增加是生物技術(shù)相關(guān)微生物的一個優(yōu)勢，在病原菌和真菌中，它可能成為一個重大的困難。

3 離子液體作為抗癌藥物

一種物質(zhì)的細(xì)胞毒性是其生物活性的一種形式，許多離子液體對各種細(xì)胞的細(xì)胞毒性的研究已被報道，涉及到無脊椎動物和脊椎動物的正常和癌細(xì)胞。

離子液體的細(xì)胞毒性取決于其結(jié)構(gòu)，濃度從微摩爾到毫摩爾范圍變化很大。研究者對常用陽離子進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，膽堿類離子液體在總體上表現(xiàn)出低的細(xì)胞毒性，當(dāng)然，離子液體的毒性也受其他外部因素影響，如細(xì)胞類型。由于離子液體的細(xì)胞毒活性變得明顯，研究者開始研究離子液體作為抗癌藥物的可能應(yīng)用。依據(jù)離子液體的結(jié)構(gòu)可設(shè)計性，可設(shè)計出具有制抗癌活性和減少對人體有機(jī)體毒性小的離子液體很有吸引力。但是，目前使用離子液體作為抗癌藥物的可能性的基礎(chǔ)研究還不完整的。

4 離子液體在醫(yī)藥方面的研究前景

離子液體因具有不同于其他化合物的特殊屬性，不同的研究者依據(jù)其在研究中的作用，定義離子液體是一種溶劑、一種表面活性劑、一種催化劑、一種藥物等。雖然離子液體的應(yīng)用很廣，但是其在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的研究相對較少。目前將離子液體用于抗菌、抗癌藥物等的研究結(jié)果表明，其存在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用存在一定的應(yīng)用價值及潛力，但是有關(guān)基礎(chǔ)研究及應(yīng)用研究數(shù)據(jù)還不足。

參考文獻(xiàn)：

[1]Tang，Y.M.;Hu，X.L.;Guan，P.;Tian，T.;Wang，S.J.Investigation of surface properties and solubility of 1-vinyl-3-alkyl/esterimidazolium halide ionic liquids by density functional methods[J].J.Chem.Eng.Data 2014，59（8）：2464-2471.

[2]Tang Y.M.;Hu，X.L.;Guan，P.;Li，X.Q.;Lin，X.P.Influence of structural varia-tions on the solubility and electrical conductivity of 1-vinyl-3-alkylimidazole halogen ionic liquids[J].J.Wuhan Univ.Technol.2014，29（5）：1090-1097.

[3]Tang，Y.M.;Hu，X.L.;Guan，P.;Lin，X.P.;Li，X.Q.Physico-chemical characterization of paramagnetic ionic liquids 1-viny-3-alkylimida-zolium tetrahalogenidoferrate（Ⅲ）[VRIM][FeClmBr4-m][J].J.Phys.Org.Chem.2014，27（6）：498-503.

[4]Zhang，Q.H.;Zhang，S.G.;Deng，Y.Q.;et al.Recent Advances in Ionic Liquid Catalysis[J].Green Chem.2011，13，2619-2637.

[5]Poole，C.F.;Poole，S.K.Extraction of organic compounds with room temperature ionic liquids[J].J.Chromatogr.A 2010，1217：2268-2286.

[6]Bica，K.;Shamshina，J.;Hough，W.;et al.Liquid Forms of Pharmaceutical Co-crystals：Exploring the Boundaries of Salt Formation[J].Chem.Commun.2011，47：2267-2269.

[7]Rogers，R.D.;Seddon，K.R.Ionic Liquids-solvents of the Future[J].Science 2003，302：792-793.

[8]Shamshina，J.L.;Kelley，S.P.;Gurau，G.;Rogers，R.D.Develop Ionic Liquid Drugs[J].Nature 2015，528：188-189.

基金項(xiàng)目：陜西省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項(xiàng)目（201825054）、西安醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（2018DC-54）

作者簡介：王芮，女，本科在讀。

指導(dǎo)教師：唐一梅（1979—），女，博士，副教授，研究方向：離子液體在藥學(xué)研究中的應(yīng)用。