含左氧氟沙星三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌根除幽門螺桿菌的補(bǔ)救治療

彭衛(wèi)斌　容海鷹　沙衛(wèi)紅　聶玉強(qiáng)　朱雅麗　張　明

廣東藥學(xué)院附屬第二醫(yī)院(廣州新海醫(yī)院)消化內(nèi)科1(510300) 廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科2　廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科3

?

含左氧氟沙星三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌根除幽門螺桿菌的補(bǔ)救治療

彭衛(wèi)斌1*容海鷹1沙衛(wèi)紅2聶玉強(qiáng)3朱雅麗1張明1

廣東藥學(xué)院附屬第二醫(yī)院(廣州新海醫(yī)院)消化內(nèi)科1(510300) 廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科3

背景：近年來，細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)導(dǎo)致幽門螺桿菌(Hp)根除率逐漸降低，首次根除失敗后，再次根除失敗的可能性較大，因此補(bǔ)救治療方案的選擇尤為重要。目的：探討含左氧氟沙星三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌根除Hp的補(bǔ)救治療療效。方法：192例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除Hp失敗的患者隨機(jī)分為四組，A組：蘭索拉唑片30 mg+阿莫西林膠囊1 000 mg+左氧氟沙星片200 mg，bid，療程14 d；B組：A組治療方案基礎(chǔ)上加用枸櫞酸鉍鉀片600 mg，bid，療程14 d；C組：雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片2 000 mg，tid，服用14 d后給予A組治療方案，療程14 d；D組：A組治療方案基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片2 000 mg，tid，療程14 d。療程結(jié)束4周后復(fù)查13C-尿素呼氣試驗評估根除療效。治療期間記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：177例(92.2%)患者按方案完成治療，A、B、C、D組治療完成率分別為87.5%(42/48)、83.3%(40/48)、97.9%(47/48)和100%，C、D組顯著高于A、B組(P<0.05)。A、B、C、D組按意向治療(ITT)根除率分別為60.4%、68.8%、81.3%和83.3%，C、D組顯著高于A組(χ2=5.042，P=0.045；χ2=6.235，P=0.013)；按方案(PP)根除率分別為69.0%、82.5%、83.0%和83.3%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)包括便秘、味覺異常、腹脹、厭食等。A、B、C、D組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為79.2%、95.8%、29.2%和22.9%， C、D組顯著低于A、B組(P<0.05)。結(jié)論：含左氧氟沙星三聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌可顯著降低傳統(tǒng)三聯(lián)和四聯(lián)根除療法的胃腸道不良反應(yīng)，提高患者依從性，從而提高根除Hp補(bǔ)救治療的療效。

關(guān)鍵詞雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌；益生菌；幽門螺桿菌；氧氟沙星；治療

Efficacy of Levofloxacin-based Triple Therapy Combined with Probiotics as A Rescue Therapy forHelicobacterpyloriRe-eradication

PENGWeibin1,RONGHaiying1,SHAWeihong2,NIEYuqiang3,ZHUYali1,ZHANGMing1.

1DepartmentofGastroenterology,GuangzhouXinhaiHospital,theSecondAffiliatedHospitalofGuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou(510300);2DepartmentofGastroenterology,GuangdongGeneralHospital,Guangzhou;3DepartmentofGastroenterology,GuangzhouFirstPeople’sHospital，AffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou

Background: With the emergence of bacterial resistance, the efficacy ofHelicobacterpylori(Hp) eradication therapy is decreasing in recent years. After the previous failed course of eradication therapy, the possibility of failure of re-eradication therapy is greater. Therefore, choosing the rescue therapy for Hp re-eradication is particularly important. Aims: To investigate the efficacy of levofloxacin-based triple therapy combined with probiotics as a rescue therapy for Hp re-eradication. Methods: A total of 192 patients with a previous failed course of standard triple therapy for Hp eradication were enrolled and randomly assigned into four groups. Group A: lansoprazole 30 mg+amoxicillin 1 000 mg+levofloxacin 200 mg bid for 14 days; group B: regimen of group A with the addition of bismuth potassium citrate 600 mg bid for 14 days; group C:bifidobacteriumandlactobacillustriple live bacteria 2 000 mg tid for 14 days followed by regimen of group A for 14 days; group D: regimen of group A with the addition ofbifidobacteriumandlactobacillustriple live bacteria 2 000 mg tid for 14 days. At 4 weeks after end of treatment, Hp eradication was assessed by13C-urea breath test. Adverse effects during the course of treatment were recorded. Results: A total of 177 (92.2%) patients completed the study, the completion rates in group A, B, C and D were 87.5% (42/48), 83.3% (40/48), 97.9% (47/48) and 100%, respectively; the completion rates in group C and D were significantly higher than those in group A and B (P<0.05). By intention-to-treat (ITT) analysis, the eradication rates of group A, B, C and D were 60.4%, 68.8%, 81.3% and 83.3%, respectively; the eradication rates in group C and D were significantly higher than that in group A (χ2=5.042,P=0.045; χ2=6.235,P=0.013). By per-protocol (PP) analysis, the eradication rates of group A, B, C and D were 69.0%, 82.5%, 83.0% and 83.3%, respectively; no statistically significant differences were found among the four groups (P>0.05). Adverse effects included constipation, taste distortion, bloating and anorexia, the incidences of adverse effects in group A, B, C and D were 79.2%, 95.8%, 29.2% and 22.9%, respectively; the incidences in group C and D were significantly lower than those in group A and B (P<0.05). Conclusions: Levofloxacin-based triple therapy combined withbifidobacteriumandlactobacillustriple live bacteria can decrease the adverse effects of traditional triple and quadruple therapies and improve the patient compliance, thus increases the efficacy of rescue therapy for Hp re-eradication.

Key wordsBifidobacterium and Lactobacillus Triple Live Bacteria;Probiotics;Helicobacter pylori;Ofloxacin;Therapy

幽門螺桿菌(Hp)與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌以及胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤關(guān)系密切，被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌物[1]。流行病學(xué)調(diào)查表明，全球Hp感染率約為50%，我國成人Hp感染率為40%～60%，且呈升高趨勢[2-3]。近年來，細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)導(dǎo)致Hp根除率逐漸降低，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法首次根除Hp的失敗率高達(dá)20%，甚至更高[4-6]。而在首次根除Hp失敗后，再次根除失敗的可能性較大，因此補(bǔ)救治療方案的選擇尤為重要。目前根除Hp補(bǔ)救治療的推薦方案包括含鉍劑四聯(lián)療法、含左氧氟沙星三聯(lián)療法、伴同療法、序貫療法等，但上述方案均可引起不同程度胃腸道不良反應(yīng)，導(dǎo)致根除療效欠佳。諸多研究[7-10]表明，益生菌在體內(nèi)外有抑制Hp的作用，其可調(diào)節(jié)腸道菌群，減少根除治療的不良反應(yīng)，但目前關(guān)于益生菌補(bǔ)救治療根除Hp的療效尚未明確。本研究通過在含左氧氟沙星三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌，旨在評估其對補(bǔ)救治療Hp的療效，并對益生菌的添加時間作進(jìn)一步探討。

對象與方法

一、研究對象

納入2013年10月—2015年5月于廣東藥學(xué)院附屬第二醫(yī)院(廣州新海醫(yī)院)經(jīng)胃鏡檢查確診為消化性潰瘍或慢性胃炎，接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除Hp后，復(fù)查快速尿素酶試驗(RUT)或13C-尿素呼氣試驗(UBT)示Hp根除失敗者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>70歲；②伴有消化性潰瘍出血、惡性腫瘤；③治療前2個月內(nèi)接受過鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、抗菌藥物、微生物制劑以及非甾體消炎藥治療；④既往接受過胃十二指腸手術(shù)(潰瘍穿孔、修補(bǔ)術(shù)除外)；⑤對治療方案中的任一藥物過敏；⑥伴有嚴(yán)重心、肝、腎、肺、血液系統(tǒng)疾病；⑦伴有嚴(yán)重神經(jīng)官能癥、精神病，不能合作完成本試驗。本研究方案經(jīng)廣東藥學(xué)院附屬第二醫(yī)院(廣州新海醫(yī)院)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

入選者采用隨機(jī)數(shù)表法分為A、B、C、D組，A組：蘭索拉唑片(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)30 mg+阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)1 000 mg+左氧氟沙星片(海南全星制藥有限公司)200 mg，bid，療程14 d；B組：A組治療方案基礎(chǔ)上加用枸櫞酸鉍鉀片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)600 mg，bid，療程14 d；C組：雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司)2 000 mg，tid，服用14 d后給予A組治療方案，療程14 d；D組：A組治療方案基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片2 000 mg，tid，療程14 d。蘭索拉唑片、枸櫞酸鉍鉀片、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片均為餐前服用，阿莫西林膠囊和左氧氟沙星片均為餐后服用，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片與抗菌藥物服藥時間至少間隔2 h。

三、療效評價

1.Hp根除率：治療結(jié)束4周后復(fù)查13C-UBT，結(jié)果陰性者判斷為根除成功，陽性為根除失敗。

2.不良反應(yīng)：治療期間對所有患者進(jìn)行隨訪，填寫不良反應(yīng)調(diào)查表。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié)果

一、一般情況

共192例患者納入研究，其中男116例，女76例；胃潰瘍49例、十二指腸球部潰瘍97例、慢性胃炎46例。A組48例患者，其中男30例，女18例，平均年齡(47.4±16.7)歲；B組48例患者，其中男28例，女20例，平均年齡(44.1±16.6)歲；C組48例患者，其中男27例，女21例，平均年齡(42.7±15.0)歲；D組48例患者，其中男31例，女17例，平均年齡(45.0±15.7)歲。四組患者性別、年齡、疾病構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、患者依從性

共177例(92.2%)患者按方案完成治療。A組患者失訪3例，不耐受3例，治療完成率為87.5%(42/48)；B組患者失訪2例，不耐受6例，治療完成率為 83.3%(40/48)；C組患者失訪1例，治療完成率為97.9%(47/48)；D組患者治療完成率為100%。C、D組治療完成率顯著高于A、B組(P<0.05)。

三、Hp根除率

A、B、C、D組分別有29、33、39、40例患者成功根除Hp，四組的ITT根除率分別為60.4%、68.8%、81.3%和83.3%，C、D組顯著高于A組(χ2=5.042，P=0.045；χ2=6.235，P=0.013)，其余各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；四組的PP 根除率分別為69.0%、82.5%、83.0%和83.3%，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1　四組患者Hp根除率比較

四、不良反應(yīng)

四組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括便秘、味覺異常(口苦、 口腔異味)、腹脹、厭食等。A、B、C、D組分別有38、46、14、11例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為79.2%、95.8%、29.2%和22.9%，C、D組顯著低于A、B組(P<0.05)。

討論

目前國內(nèi)外Hp感染處理共識推薦以含左氧氟沙星三聯(lián)療法、含鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法以及伴同療法作為根除Hp的補(bǔ)救治療方案，然而鉍劑可導(dǎo)致肝、腎損傷、皮膚風(fēng)疹、皮炎等不良反應(yīng)，序貫療法和伴同療法均含有多種抗菌藥物，長期應(yīng)用可引起胃腸道菌群失調(diào)以及胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)。因此，探求新的根除Hp補(bǔ)救治療方案已成為研究熱點。研究[11-13]發(fā)現(xiàn)，益生菌不僅可抑制Hp定植，亦可通過穩(wěn)定黏膜屏障、分泌黏蛋白、調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)等減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)，而且能平衡胃腸道正常菌群，減少抗菌藥物引起的不良反應(yīng)，從而提高Hp根除治療的療效。以菌制菌有望成為Hp感染補(bǔ)救治療的新路徑。

益生菌種類繁多，目前研究[14-15]多涉及以雙歧桿菌和乳桿菌為主的益生菌根除Hp。雙歧桿菌能分泌熱穩(wěn)定活性蛋白，對于抗菌藥物敏感和不敏感的Hp均有抑制作用；乳桿菌是人體胃腸道內(nèi)的主要益生菌，具有較強(qiáng)的耐酸性，繁殖快，對自然環(huán)境抵抗力強(qiáng)，對Hp有一定的抑制和殺滅作用。本研究在含左氧氟沙星三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌，探討該方案對根除Hp補(bǔ)救治療的療效。目前，在Hp根除治療方案中，抗菌藥物對益生菌的影響尚未明確，本研究中雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片與抗菌藥物的服藥時間至少間隔 2 h，同時對Hp根除治療前以及治療時加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌的療效進(jìn)行對照研究，進(jìn)一步探討益生菌的合理添加時機(jī)。

本研究發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌治療的不良反應(yīng)較單用三聯(lián)療法或四聯(lián)療法明顯減少，患者依從性顯著提高，此可能與益生菌減輕Hp根除治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡有關(guān)。本研究結(jié)果表明，在PP分析中，四組療法的Hp根除率差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但在ITT分析中，益生菌預(yù)處理組以及聯(lián)合益生菌同時服用組的Hp根除率顯著高于單用含左氧氟沙星三聯(lián)療法，提示隨著患者依從性提高，Hp根除率亦明顯提高。益生菌預(yù)處理組提高Hp根除率可能與益生菌降低胃內(nèi)Hp定植密度，從而使后繼使用的抗菌藥物更易殺滅Hp，同時避免Hp耐藥有關(guān)。此外，益生菌與抗菌藥物間隔2 h服用并不影響兩者對Hp的根除效應(yīng)。

綜上所述，含左氧氟沙星三聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌能顯著降低Hp傳統(tǒng)根除療法的胃腸道不良反應(yīng)，提高患者的依從性，從而提高Hp根除率，降低耐藥風(fēng)險。益生菌與三聯(lián)療法同時服用與益生菌預(yù)處理后服用三聯(lián)療法的Hp根除率無顯著差異，但前者療程明顯縮短，有助于提高患者依從性，綜合成本-效益分析，有利于臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

1 Eslick GD, Lim LL, Byles JE, et al. Association ofHelicobacterpyloriinfection with gastric carcinoma: a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 1999, 94 (9): 2373-2379.

2 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

3 張萬岱, 胡伏蓮, 蕭樹東, 等. 中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療, 2010, 15 (5): 265-270.

4 Zheng Q, Chen WJ, Lu H, et al. Comparison of the efficacy of triple versus quadruple therapy on the eradication ofHelicobacterpyloriand antibiotic resistance[J]. J Dig Dis, 2010, 11 (5): 313-318.

5 Chey WD, Wong BC; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline on the management ofHelicobacterpyloriinfection[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102 (8): 1808-1825.

6 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al; Pylera Study Group.Helicobacterpylorieradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377 (9769): 905-913.

7 張麗艷, 吳戰(zhàn)軍. 序貫療法和三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌根除幽門螺桿菌感染的臨床對照研究[J]. 胃腸病學(xué), 2013, 18 (5): 286-291.

8 Patel A, Shah N, Prajapati JB. Clinical application of probiotics in the treatment ofHelicobacterpyloriinfection -- a brief review[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2014, 47 (5): 429-437.

9 Lv Z, Wang B, Zhou X, et al. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents forHelicobacterpyloriinfection: A meta-analysis[J]. Exp Ther Med, 2015, 9 (3): 707-716.

10Matsushima M, Takagi A. “Is it effective?” to “How to use it?”: the era has changed in probiotics and functional food products againstHelicobacterpyloriinfection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (5): 851-853.

11Yang YJ, Sheu BS. Probiotics-containing yogurts suppressHelicobacterpyloriload and modify immune response and intestinal microbiota in theHelicobacterpylori-infected children[J]. Helicobacter, 2012, 17 (4): 297-304.

12Wang ZH, Gao QY, Fang JY. Meta-analysis of the efficacy and safety ofLactobacillus-containing andBifidobacterium-containing probiotic compound preparation inHelicobacterpylorieradication therapy[J]. J Clin Gastroenterol, 2013, 47 (1): 25-32.

13Deguchi R, Nakaminami H, Rimbara E, et al. Effect of pretreatment withLactobacillusgasseriOLL2716 on first-lineHelicobacterpylorieradication therapy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (5): 888-892.

14Zhang L, Su P, Henriksson A, et al. Investigation of the immunomodulatory effects ofLactobacilluscaseiandBifidobacteriumlactisonHelicobacterpyloriinfection[J]. Helicobacter, 2008, 13 (3): 183-190.

15Zheng X, Lyu L, Mei Z.Lactobacillus-containing probiotic supplementation increasesHelicobacterpylorieradication rate: evidence from a meta-analysis[J]. Rev Esp Enferm Dig, 2013, 105 (8): 445-453.

(2015-08-15收稿；2015-10-10修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.005

*Email： xiaobin19492003@126.com