曲美他嗪片對冠心病心力衰竭患者心功能、內(nèi)皮功能及血清Treg、IL-10、TGF-β水平的影響

王丹丹，杜銀蘋*，王 靜

（1.徐州醫(yī)科大學附屬徐州市立醫(yī)院，江蘇徐州221000；2.臨邑縣人民醫(yī)院，山東德州251500）

0 引言

冠心病心力衰竭是指各種原因?qū)е碌墓跔顒用}狹窄或堵塞，心肌長期缺血而引起的一系列以心臟循環(huán)障礙為主的心功能不全臨床綜合征，是心血管疾病的發(fā)展終末期［1］。近年來，隨著冠心病發(fā)病率增加，心肌梗死的存活率顯著提高，由冠心病引起的心力衰竭的發(fā)生率逐漸增加，患者通常預后較差，死亡率高［2］。研究發(fā)現(xiàn)，免疫激活及血清炎性因子共同參與心肌重構(gòu)、細胞凋亡，與心衰的發(fā)展密切相關(guān)［3-4］。目前臨床上對冠心病心衰患者的主要治療方法為改善缺氧、強心、利尿與抗凝，但由于心衰常導致患者心肌細胞代謝異常，故而傳統(tǒng)治療方法取得的臨床療效有限［1］。曲美他嗪可增加冠狀動脈血流量、改善心肌缺氧情況及促進心肌細胞代謝［5］。本研究旨在探究曲美他嗪片對冠心病心力衰竭患者心功能的影響，并從內(nèi)皮功能及血清調(diào)節(jié)性T 細胞（Regulatory T cells，Treg）、白細胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor β，TGF-β）等方面，探索該藥物作用于冠心病心力衰竭的藥物機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選我院心內(nèi)科2016 年11 月—2018 年12 月收治的117 例冠心病心力衰竭患者作為受試者,采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=59）和對照組（n=58）。其中觀察組男性34 例、女性25 例，平均年齡（59.74±7.32）歲，平均病程（6.93±1.27）年，NYHA心功能分級：Ⅱ級23 例、Ⅲ級30 例、Ⅳ級6 例。對照組男性32例、女性26例，平均年齡（59.74±7.32）歲，平均病程（6.93±1.27）年，NYHA 心功能分級：Ⅱ級23 例、Ⅲ級28例、Ⅳ級7例。兩組患者年齡、病程、性別及心功能分級構(gòu)成比無明顯差異（P>0.05）。納入標準：（1）確診為冠心病心力衰竭患者。（2）排出先天性心臟病、心臟瓣膜病。（3）未合并肝腎功能嚴重不全。排除標準：（1）對曲美他嗪過敏。（2）合并全身感染性疾病及免疫系統(tǒng)疾病。（3）合并惡性腫瘤。（4）合并嚴重精神障礙。本研究內(nèi)容及工作流程獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者及家屬對本研究充分知曉及理解，并自愿簽署知情同意。

1.2 方法

治療方法：對照組患者給予心力衰竭常規(guī)藥物治療，具體包括強心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑及硝酸酯類藥物等，同時根據(jù)患者自身情況，給予抗血小板聚集、調(diào)脂等治療。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予鹽酸曲美他嗪片（天津施維雅制藥有限公司；規(guī)格20 mg/片，30 片/盒；生產(chǎn)批號15102328）口服，20 mg/次，3 次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個月，治療期間均給予低脂飲食。

檢測方法：兩組患者分別于治療前后采用多普勒彩色超聲心動圖儀檢測心功能參數(shù)。于入院后第一天及治療后抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL，血液樣本于1 h 內(nèi)置于離心機中以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心15 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-10、TGF-β、C 反應(yīng)蛋白（C Reactive Protein，CRP）與內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）；采用硝酸還原酶法檢測NO 水平；采用流式細胞儀檢測Treg 和CD4+T 細胞水平；采用化學發(fā)光法測定超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）含量；采用黃嘌呤氧化酶法測定丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平。

1.3 觀察指標

心功能指標：左室舒張末期內(nèi)徑（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（Left Ventricular End-systolic Dimension，LVESD）及左室射血分數(shù)（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）。內(nèi)皮功能參數(shù)：ET-1、NO。免疫細胞：Treg 和CD4+T細胞水平、Treg/CD4+T細胞比值。血清炎性因子：IL-10、TGF-β、CRP。氧化應(yīng)激指標：SOD、MDA。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件進行分析，組間計量資料比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)計量資料比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能參數(shù)比較

治療前兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF 等心功能參數(shù)無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者各心功能參數(shù)均明顯優(yōu)于治療前（P<0.05）；且觀察組各參數(shù)較對照組改善程度更明顯（P<0.05），如表1所示。

2.2 兩組患者內(nèi)皮功能參數(shù)比較

治療前兩組患者ET-1、NO等血管內(nèi)皮功能參數(shù)無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者各血管內(nèi)皮功能參數(shù)均明顯優(yōu)于治療前（P<0.05）；且觀察組各參數(shù)較對照組改善程度更明顯（P<0.05），如表2所示。

2.3 兩組患者血清免疫細胞水平比較

治療前兩組患者Treg 和CD4+T 細胞水平及Treg/CD4+T細胞比值無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者Treg 和CD4+T 細胞水平及比值均顯著高于治療前（P<0.05）；且觀察組較對照組升高程度更明顯（P<0.05），如表3所示。

2.4 兩組患者血清炎性因子水平比較

治療前兩組患者IL-10、TGF-β、CRP等血清炎性因子水平無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者IL-10 與CRP 水平明顯低于治療前，而TGF-β水平明顯高于治療前（P<0.05）；且觀察組IL-10與CRP 降低程度及TGF-β升高程度較對照組程度更明顯（P<0.05），如表4所示。

2.5 兩組患者氧化應(yīng)激指標比較

治療前兩組患者SOD、MDA 等氧化應(yīng)激指標無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者各氧化應(yīng)激指標均明顯優(yōu)于治療前（P<0.05）；且觀察組較對照組改善程度更明顯（P<0.05），如表5所示。

3 討論

我國2018年的心血管病報告顯示［6］，心血管病的發(fā)病率及死亡率仍處于上升階段，現(xiàn)患人數(shù)約2.9億，其中冠心病1 100萬，而心力衰竭患者達450萬，由此可見，我國心血管病仍是重大的公共衛(wèi)生問題，積極做好心血管病的防治工作十分重要。冠心病患者心肌長期缺血缺氧，導致心臟重構(gòu)及心肌梗死是發(fā)生心

衰的主要原因［7］。心衰患者心臟收縮和（或）舒張功能障礙，導致體循環(huán)及肺循環(huán)瘀血。冠心病心衰是心血管疾病進展終末階段，也是心血管疾病患者死亡的直接原因。故而提高冠心病心衰治療效果，改善患者預后，是臨床亟須解決的問題。

表1 兩組患者心功能參數(shù)比較（x±s）

表2 兩組患者內(nèi)皮功能參數(shù)比較（x±s）

表3 兩組患者血清免疫細胞水平比較（x±s）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（x±s）

表5 兩組患者氧化應(yīng)激指標比較（x±s）

近年來大量研究指出，心肌細胞代謝異常而導致心肌損傷，在冠心病伴心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［8］。冠心病心衰患者游離脂肪酸氧化作用明顯增強，耗氧量增加，故而導致葡萄糖氧化作用遭到抑制。且心肌缺血導致交感神經(jīng)興奮，大量兒茶酚胺釋放，進而引起血中游離脂肪酸含量上調(diào)，導致葡萄糖氧化與酵解平衡進一步遭到破壞。曲美他嗪是一種心肌細胞代謝調(diào)控藥物，可減小游離脂肪酸代謝率，減少乙酰輔酶A，增加丙酮酸脫氫酶，恢復心肌以葡萄糖氧化為主產(chǎn)生ATP的方式，提高心肌細胞氧利用率，緩解缺氧癥狀［9］。曲美他嗪還能減少胞內(nèi)酮體產(chǎn)生，維持細胞酸堿平衡［10］，能減少Ca2+引起的線粒體損傷，恢復線粒體膜的穩(wěn)定性［11］，從而保護代謝性心肌細胞。此外，曲美他嗪還能減小周圍血管阻力，降低心臟后負荷，增加循環(huán)血量，提高心肌代謝率及能量，最大限度維持心功能［12］。

LVEDD與LVESD分別反映左心室舒張及收縮功能，LVEF 是指每搏輸出量與左心室舒張末期容量的比值，LVEF過低提示心功能不全。本研究結(jié)果顯示，冠心病伴心力衰竭患者心功能受損嚴重，觀察組患者治療后各心功能參數(shù)改善程度明顯大于對照組，提示曲美他嗪可明顯改善患者心功能。內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化、冠心病及心力衰竭進展的主要病理機制之一［13］。ET-1 具有強大縮血管作用，其水平過高可造成心肌缺血及心肌能量障礙，還能誘導心律失常［14］。NO 與血管內(nèi)皮功能關(guān)系密切，可迅速作用于平滑肌，干預血管平滑肌細胞分裂從而抑制血栓形成，可舒張血管，減少血小板對血管內(nèi)皮的黏附性損傷［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并心力衰竭的患者經(jīng)曲美他嗪干預后，ET-1水平降低，NO水平提高，提示曲美他嗪可以改善冠心病心力衰竭患者的血管內(nèi)皮功能。Treg 細胞在心衰患者的免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用［16］，研究表明，Treg 細胞通過調(diào)節(jié)T細胞反應(yīng)來幫助抑制炎癥，并且可以通過Foxp3表達與其他CD4+T 亞群區(qū)分開，Treg/CD4+T 細胞比值越小，患者表現(xiàn)出越明顯的病態(tài)反應(yīng)［3］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后Treg、CD4+T細胞及Treg/CD4+T細胞改善程度明顯優(yōu)于對照組，提示曲美他嗪可有效調(diào)節(jié)冠心病心衰患者的免疫功能，維持機體免疫穩(wěn)態(tài)，增強患者免疫力，減少疾病損害。IL-10是體內(nèi)重要的抗炎因子，由T、B淋巴細胞產(chǎn)生，能抑制T細胞活化，減少促炎性因子產(chǎn)生［17］。TGF-β可調(diào)節(jié)細胞增殖活化及炎性介質(zhì)釋放［18］。研究證明，CRP是與多種心血管疾病密切相關(guān)的炎性因子，可通過與粒細胞及單核細胞上的特異性受體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理素作用損傷血管內(nèi)皮。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者CRP 水平降低程度及IL-10、TGF-β升高程度明顯優(yōu)于對照組，提示曲美他嗪可改善患者炎性因子水平。氧化應(yīng)激是心力衰竭發(fā)生的機制之一，過多活性氧可導致不飽和脂肪酸發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成心肌細胞損傷［19］。SOD是一種氧自由基清除劑，可明顯降低體內(nèi)活性氧含量。MDA 是膜脂質(zhì)代謝的主要產(chǎn)物，常用于反映脂質(zhì)過氧化程度。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后SOD 及MDA 改善程度明顯優(yōu)于對照組，提示曲美他嗪可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上，曲美他嗪片可能通過提高患者免疫水平，抑制炎癥反應(yīng)，降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮功能，從而有效地改善冠心病心力衰竭患者的心功能，值得臨床推廣。