參附注射液液壓擴張聯(lián)合玻璃酸鈉注射治療早期凍結(jié)肩療效分析

寧旭，楊旻，祝遠清，房檳，王艷玲

凍結(jié)肩是肩周炎的一個常見類型，好發(fā)于50歲上下，又稱為“五十肩”，本病為多滑囊病變，病變常累及盂肱關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)囊、肱二頭肌長頭肌腱滑囊等處，早期表現(xiàn)滑囊水腫、充血、滲出，后期表現(xiàn)滑膜腔纖維樣變，粘連閉鎖，以上病變導(dǎo)致的纖維化和瘢痕及疼痛癥狀，明顯限制患者肩關(guān)節(jié)活動，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。臨床治療此種疾病以抗炎鎮(zhèn)痛為主，肩部功能鍛煉、按摩推拿、針灸、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物等治療也有一定療效，其中玻璃酸鈉因其療效良好及不良反應(yīng)極小等優(yōu)點被臨床廣泛應(yīng)用，但單用效果欠佳，肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較慢[2]，故考慮聯(lián)合用藥以提高療效。中藥參附注射液可補益氣血、溫陽散寒，使筋脈得以濡養(yǎng)而使關(guān)節(jié)滑利[3]?，F(xiàn)觀察參附注射液液壓擴張聯(lián)合玻璃酸鈉注射治療早期凍結(jié)肩的療效， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年10月空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科收治早期凍結(jié)肩患者126例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組(63例)和對照組(63例)。觀察組男25例，女38例，年齡40～70(53.48±6.56)歲；病程1～12(4.79±1.84)個月；凍結(jié)肩部位：左側(cè)28例，右側(cè)32例，雙側(cè)3例；肩部疼痛分級[4]：中度21例，重度42例；肩關(guān)節(jié)功能：顯著受限27例，嚴(yán)重受限36例。對照組男27例，女36例，年齡41～68(54.65±5.92)歲；病程1～14(4.84±1.73)個月； 凍結(jié)肩部位：左側(cè)31例，右側(cè)28例，雙側(cè)4例；肩部疼痛分級：中度25例，重度38例；肩關(guān)節(jié)功能：顯著受限24例，嚴(yán)重受限39例。2組患者性別、年齡、病程、凍結(jié)肩部位、疼痛分級、關(guān)節(jié)功能等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合肩關(guān)節(jié)周圍炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，患側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛，主被動活動明顯受限，肩關(guān)節(jié)正位及Y位X線片檢查顯示無病理性骨損傷，肱骨頭形態(tài)正常。②中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中寒濕凝滯證[6]，主癥：肩部及其周圍筋肉劇烈疼痛，向遠端放射；次癥：晝輕夜重，肩部感寒冷、沉重、麻木、畏寒；舌脈：舌淡胖，苔白膩，脈弦滑。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合有關(guān)早期凍結(jié)肩中醫(yī)及西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～70歲。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肩關(guān)節(jié)腫瘤、結(jié)核、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾?。虎诤喜?yán)重心、肺、肝、腎器官功能障礙；③合并免疫缺陷、血液系統(tǒng)疾病者；④患有精神障礙，依從性差者；⑤關(guān)節(jié)腔局部皮膚存在深部腫脹、感染、皮下淤血者。

1.3 治療方法 對照組采取玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司生產(chǎn))25 mg肩關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，每周1次，連續(xù)使用3周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用參附注射液液壓擴張治療：參附注射液[華潤三九(雅安)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)]50 ml+曲安奈德注射液(昆明積大制藥股份有限公司生產(chǎn))0.5 ml+2%利多卡因注射液(北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn))10 ml混合后抽入60 ml注射器內(nèi)備用。囑患者坐位、患肢肘關(guān)節(jié)屈曲位，前臂由健側(cè)手托住，用手按壓肩峰后外側(cè)角下方1.5 cm、內(nèi)側(cè)1 cm處小圓肌與岡下肌之間“軟點”處，常規(guī)消毒鋪巾，上述60 ml注射器垂直刺入關(guān)節(jié)腔，有沖擊感提示進入腔內(nèi)，緩慢將藥注入，每推入5 ml停頓片刻，注射器內(nèi)芯被反推后繼續(xù)推入更大藥物量，反復(fù)進行，至少推入45 ml，每周1次，連續(xù)用藥3周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 疼痛評分：以視覺模擬評分法(VAS)[4]評判治療前后疼痛程度。取10 cm長度直尺，標(biāo)注“0～10”共11個刻度，0分表示無痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇烈而無法忍受的疼痛，根據(jù)患者主觀疼痛感受，在線上標(biāo)注其疼痛程度。

1.4.2 肩關(guān)節(jié)活動度測定：采用角度測量儀(日本AIKOH愛光公司，型號：MODEL-5125VT)測量患者治療前、后肩關(guān)節(jié)外展、內(nèi)旋、外旋、前屈的活動度。

1.4.3 肩關(guān)節(jié)功能評分：采用肩關(guān)節(jié)功能評分(CMS)法[7]對患者肩功能進行評價，包括疼痛(15分)、關(guān)節(jié)活動度(ROM，40分)、肌力(MMT，25分)、日常生活能力(ADL，20分)，總分為100分，分?jǐn)?shù)越高，說明肩關(guān)節(jié)功能越好。

1.4.4 血清白介素-10(IL-10)、粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平檢測：分別于治療前后采集患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，離心分離血清，采用全自動電化學(xué)發(fā)光儀檢測IL-10，酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清GM-CSF水平。

1.4.5 記錄不良反應(yīng)：觀察記錄2組患者治療期間肩關(guān)節(jié)局部疼痛、腫脹、水腫、過敏等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3周后，參照中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)分冊》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評判2組患者臨床療效。痊愈：肩部疼痛消失，肩關(guān)節(jié)前屈>150°，外展上舉>120°，外旋>40°，肩關(guān)節(jié)活動正常；顯效：肩部活動時輕微疼痛，肩關(guān)節(jié)前屈120°～150°，外展上舉90°～120°，外旋30°～40°，肩關(guān)節(jié)活動受限明顯改善；有效：肩部疼痛明顯緩解，但肩關(guān)節(jié)活動仍受限；無效：肩關(guān)節(jié)疼痛未減輕，肩關(guān)節(jié)活動度無改善或加重。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為96.83%，顯著高于對照組的82.54%(P<0.01)，見表1。

2.2 2組治療前后疼痛評分比較 治療前對照組/觀察組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(7.51±1.48 vs.7.26±1.34，t=0.994，P=0.322)；治療后對照組/觀察組VAS評分較治療前均降低(4.82±1.26 vs.2.73±1.06，t=10.985、21.044，P均=0.000 )，且觀察組低于對照組(t=10.075，P=0.000) 。

2.3 2組治療前后肩關(guān)節(jié)活動度比較 治療前2組肩關(guān)節(jié)活動度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者肩關(guān)節(jié)外展、內(nèi)旋、外旋、前屈角度較治療前均增大(P<0.01)，且觀察組改善角度均大于對照組(P<0.01)，見表2。

2.4 2組治療前后肩關(guān)節(jié)功能評分(CMS)比較 治療前對照組/觀察組CMS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(54.35±3.12 vs.55.20±2.58，t=1.666，P=0.098)；治療后對照組/觀察組CMS評分較治療前均升高(74.26±3.27 vs.81.74±3.86，t=34.965、45.372，P均=0.000)，且觀察組高于對照組(t=11.736，P=0.000)。

2.5 2組治療前后血清IL-10、GM-CSF水平比較 治療前2組血清IL-10、GM-CSF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表3。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 用藥期間對照組出現(xiàn)肩關(guān)節(jié)腫脹1例(1.59%)，觀察組未見明顯不良反應(yīng)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表2 2組患者治療前、后肩關(guān)節(jié)活動度比較

表3 2組患者治療前、后血清IL-10、GM-CSF水平比較

3 討 論

肩周炎是以肩關(guān)節(jié)及其周圍肌腱、腱鞘、韌帶、滑囊等軟組織炎性反應(yīng)、退行性變?yōu)橹饕颍M而引起肩關(guān)節(jié)疼痛和活動障礙的一類疾病，其中無明確外傷原因的、發(fā)生在肩肱關(guān)節(jié)及其鄰近軟組織的慢性無菌性炎性反應(yīng)常被稱為凍結(jié)肩[9]。關(guān)于凍結(jié)肩的發(fā)病機制尚未明確，目前有蛋白多糖代謝學(xué)說及局部微循環(huán)學(xué)說等，其中蛋白多糖代謝學(xué)說認為關(guān)節(jié)液的主要組分為蛋白多糖，在關(guān)節(jié)腔中發(fā)揮緩沖、抗粘連等作用，隨著年齡增長蛋白多糖發(fā)生代謝變化，引起肩關(guān)節(jié)滑囊及滑膜產(chǎn)生無菌性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)周圍肌腱、韌帶等粘連變性、鈣化，引起患者肩關(guān)節(jié)疼痛癥狀，進一步使關(guān)節(jié)活動度減小[10]。局部微循環(huán)學(xué)說認為慢性勞損或外傷、受寒等原因可使肩關(guān)節(jié)局部滲出、水腫、出血，部分肩關(guān)節(jié)周圍肌腱及韌帶撕裂，導(dǎo)致血運受阻，局部組織炎性反應(yīng)，滲出增加，導(dǎo)致局部水腫；同時炎性反應(yīng)物質(zhì)的刺激可使肌肉、血管收縮，加重血運障礙，使肩關(guān)節(jié)水腫加重，逐漸粘連、僵直，導(dǎo)致凍結(jié)肩[11]。因此減輕機體炎性反應(yīng)反應(yīng)，促進血液循環(huán)，有助于緩解肩關(guān)節(jié)疼痛。

西醫(yī)治療原則為解除疼痛及肌肉攣縮，主要治療包括口服非甾體類抗炎藥、局部可的松封閉、神經(jīng)阻滯、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等手段，其中關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射常用藥為玻璃酸鈉注射液。玻璃酸鈉反復(fù)注射可替換病理性關(guān)節(jié)液，提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)玻璃酸鈉含量，從而穩(wěn)定滑膜細胞及膠原纖維；玻璃酸鈉也可抑制滑膜下痛覺感受器，抑制感覺纖維興奮性，進而減輕關(guān)節(jié)疼痛。玻璃酸鈉還可去除免疫復(fù)合物及炎性反應(yīng)介質(zhì)，增加關(guān)節(jié)黏彈性；同時潤滑關(guān)節(jié)，減少關(guān)節(jié)面摩擦，緩沖應(yīng)力，使關(guān)節(jié)活動范圍增大[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，玻璃酸鈉還可抑制成纖維細胞分泌，促進組織修復(fù)。但單純注射玻璃酸鈉對早期凍結(jié)肩患者疼痛療效并不佳，故臨床上多考慮在此基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥。

祖國醫(yī)學(xué)認為凍結(jié)肩屬于“漏肩風(fēng)”“肩凝癥”等范疇，其形成既有內(nèi)因也有外因，內(nèi)因包括年老體弱、氣血虧虛、肝腎不足等，肝藏血、主筋，可儲藏血液、運動筋肉；腎主骨，腎精可生髓造血，而髓可填骨，故腎可決定骨骼，肝腎衰退，則骨髓不充，氣血虧虛，肩關(guān)節(jié)血運不暢，靜脈凝滯，筋肉失去濡養(yǎng)，韌帶拘急，出現(xiàn)屈伸受限、活動不利等癥狀。外因包括風(fēng)寒濕邪、慢性勞損，中醫(yī)認為肩部疼痛及功能障礙主要與風(fēng)、寒、濕等密切相關(guān)，《瘍科心得集·辨歷節(jié)風(fēng)漏肩風(fēng)論》有言：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也，漏肩風(fēng)，肩骱酸楚，或疼痛漫腫”；《素問·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”；若有外傷，則傷后惡血積聚于筋骨之間，氣血不暢，筋肉受損[14-15]。以上內(nèi)因與外因共同作用導(dǎo)致患者氣滯血瘀、寒凝筋脈，筋脈失養(yǎng)而不通則痛，進而導(dǎo)致活動受限。參附注射液來源于參附湯，有效成分為烏頭原堿、人參皂苷等，兩藥配伍具有溫陽散寒、補益氣血之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[16]，烏頭原堿和人參皂苷可促進前列腺素合成及釋放，擴張血管，降低血管阻力。同時，烏頭原堿和人參皂苷可減少內(nèi)毒素對機體的損害，保護肝、肺等臟器，增強機體免疫調(diào)節(jié)能力[17-19]。

本結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，VAS評分明顯低于對照組，關(guān)節(jié)外展、內(nèi)旋、外旋、前屈角度、CMS評分明顯高于對照組。推測可能原因在于參附注射液與玻璃酸鈉發(fā)揮協(xié)同作用，增強療效。參附注射液能夠濡養(yǎng)靜脈，溫陽散寒，加快血液循環(huán)，配合玻璃酸鈉注射，從而使藥物深入病灶，快速起效，充分發(fā)揮藥效。本研究中觀察組血清IL-10、GM-CSF水平明顯低于對照組，說明聯(lián)合治療可有效抑制機體炎性反應(yīng)。研究表明[20-21]，凍結(jié)肩患者肩周組織浸潤有大量炎性細胞，炎性細胞釋放炎性因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、GM-CSF等，其中GM-CSF是一種多肽類激素樣造血生長因子，可較敏感反映機體炎性反應(yīng)，IL-6、TNF-α是機體常見致炎因子，可激活信號傳導(dǎo)通路使促炎因子大量釋放，而IL-10可抑制IL-6、TNF-α的合成，抑制炎性反應(yīng)。研究證明[22]，IL-6、TNF-α與IL-10水平變化呈正相關(guān)，進而保持機體促炎與抗炎反應(yīng)平衡，維持機體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。參附注射液的主要成分烏頭原堿、人參皂苷可降低紅細胞聚集，降低血液黏度，加快血流速度，從而改善微循環(huán)，減輕機體炎性反應(yīng)。采用液壓擴張治療向關(guān)節(jié)腔內(nèi)加壓注入藥物，通過液壓及沖擊使發(fā)炎的滑膜組織掀起，使粘連松解，關(guān)節(jié)囊擴大，進而恢復(fù)關(guān)節(jié)腔容積，從而更好地發(fā)揮藥物作用。IL-10水平降低考慮是聯(lián)合用藥明顯抑制IL-6等促炎因子從而減少其水平，而IL-10作為相對應(yīng)抗炎因子，變化水平與IL-6呈正比，故也明顯下降，以保持機體促炎及抗炎的平衡。治療后對照組出現(xiàn)肩關(guān)節(jié)腫脹1例，治療組未見明顯不良反應(yīng)，說明聯(lián)合用藥無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，參附注射液液壓擴張聯(lián)合玻璃酸鈉注射治療早期凍結(jié)肩臨床療效較好，可明顯降低機體血清IL-10、GM-CSF水平，抑制局部炎性反應(yīng)，從而明顯減輕疼痛，使肩關(guān)節(jié)活動度增大，且未見明顯不良反應(yīng)，安全性較高，可為臨床用藥提供有效參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

寧旭：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；楊旻：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；祝遠清：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；房檳：進行統(tǒng)計學(xué)分析；王艷玲：課題設(shè)計，論文撰寫