安羅替尼三線治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性分析

河南省項城市第一人民醫(yī)院（466200）薛百興 鄺先奎

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是臨床常見肺癌類型，占肺癌總數(shù)的80%左右，約2/3的患者在確診時已處于中晚期，治療難度大且5年生存率低[1]。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，屬于多靶點受體絡(luò)氨酸激酶（PTK）抑制劑，可有效抑制癌細(xì)胞增殖，已有前期研究將其用于肺癌、卵巢癌等的干預(yù)且獲得良好效果[2]。本研究對經(jīng)一、二線化療失敗的晚期NSCLC患者，采用單藥安羅替尼三線治療，隨訪觀察了其效果及安全性，旨在為安羅替尼的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月～2019年1月我院收治的晚期NSCLC患者20例作為研究對象，其中男性16例，女性4例；年齡39～68歲，平均（56.61±4.23）歲；12例吸煙史；臨床分期：2例ⅢB期，18例Ⅳ期；18例腺癌，2例鱗癌；PS評分：6例0分，14例1分；轉(zhuǎn)移部位：2例骨轉(zhuǎn)移，2例食管轉(zhuǎn)移，16例多處轉(zhuǎn)移。所有患者均自愿參與且簽署知情同意書，研究獲得醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法 患者均予以鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：12mg×7粒，國藥準(zhǔn)字H20180004）口服，12mg/次，1次/d，連續(xù)用藥2周后停藥1周，21d為一個周期，然后進(jìn)入下1個周期，每2個周期評價1次療效，如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受等不良反應(yīng)則停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪統(tǒng)計患者的無進(jìn)展生存期（PFS），觀察藥物副反應(yīng)并根據(jù)美國國立癌癥研究所（NCI）抗腫瘤藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級評價，包括0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5級，分級越高則不良反應(yīng)越重。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分為疾病進(jìn)展（PD）、穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）和完全緩解（CR）四級。計算總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；計算疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用電子路途系統(tǒng)（EDC）統(tǒng)計患者的臨床資料及臨床評估數(shù)據(jù)至電子病歷表中，采用Excel軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

附表 20例晚期NSCLC行安羅替尼三線治療的不良反應(yīng)[n(%)]

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 20例患者均完成至少2個周期的治療，最長治療周期為6周期，平均（4.52±0.44）個周期。0例CR，3例PR，8例SD，9例PD，總有效率為15.00%，疾病控制率為55.00%。

2.2 不良反應(yīng) 治療期間，僅出現(xiàn)1例嚴(yán)重不良事件報告（SAE），表現(xiàn)為Ⅲ級血栓栓塞，其余不良反應(yīng)均集中為Ⅰ～Ⅱ級，且多為胃腸道反應(yīng)。詳見附表。

2.3 隨訪結(jié)果 20例患者隨訪截止至2019年4月1日，中位隨訪時間5.5個月。患者的中位PFS為4.02個月（95%CI 2.3～12.1）。

3 討論

肺癌是我國甚至全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，且多以NSCLC為主，全身治療是晚期NSCLC的主要治療手段，其中，以化療藥物及靶向治療藥物為主的綜合治療已被證實能夠延長晚期NSCLC患者的OS。2015年，中國版原發(fā)性肺癌診療規(guī)范中指出，含鉑類兩藥聯(lián)合化療方案作為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，而多西紫杉醇、培美曲塞（PEM）、EGFR-TKI等可作為二線治療方案，三線治療可考慮EGFR-TKI治療或開展臨床試驗。由此可見，對于晚期NSCLC患者的三線治療面臨瓶頸，可選藥物極其有限[3]。

新近研究表明，PTK信號通路與多種癌細(xì)胞的增殖、分化和遷移過程密切相關(guān)，抑制或干擾PTK可能影響癌細(xì)胞的生長而發(fā)揮抗癌作用[4]。安羅替尼是一種新型多靶點PTK抑制劑，能夠抑制血管形成關(guān)鍵激酶（如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3）及腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)激酶（如Ret、c-Kit、PDGFR α/β）的活性，從而抑制癌細(xì)胞的生長[5]。蘇雨棟等[6]報道了1例KRAS突變型晚期肺腺癌采用安羅替尼治療后獲得最佳療效PR，PFS達(dá)21月余，治療期間僅出現(xiàn)一過性Ⅰ度血糖、血壓及轉(zhuǎn)氨酶水平升高，且經(jīng)對癥治療后緩解，療效及安全性尚可。2017年公布的ALTER 0303研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼三線治療晚期NSCLC具有良好的效果與安全性，但目前仍缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究對20例經(jīng)一、二線治療失敗或EGFR-TKI耐藥患者采用安羅替尼治療，所有患者均完成了至少2個周期的療程。療效評價顯示，3例患者獲得PR，8例獲得SD，另有9例PD，總有效率為15.00%，疾病控制率為55.00%。隨訪結(jié)果顯示，患者的中位PFS長達(dá)4.02個月，與辛濤等[7]報道的安慰劑組PFS為2.33個月有所延長，推測安羅替尼三線治療晚期NSCLC仍可使患者在OS或PFS方面獲益。安全性評價顯示，20例患者僅1例次發(fā)生SAE，表現(xiàn)為Ⅲ級血栓栓塞，其余患者的不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級，其以Ⅰ級居多，患者的耐受性良好。

綜上所述，安羅替尼三線治療晚期NSCLC療效尚可，安全性及耐受性良好，患者能夠在OS或PFS方面獲益，可為一、二線化療失敗或?qū)GFR-TKI 耐藥的晚期NSCLC治療提供新思路。但本研究樣本較少，且未開展隨機(jī)對照研究，目前關(guān)于安羅替尼在晚期NSCLC三線治療中的研究證據(jù)亦較少，其安全性及療效尤其是遠(yuǎn)期預(yù)后還有待大樣本、隨機(jī)對照研究、長程隨訪進(jìn)一步評估。此外，安羅替尼的價格較為昂貴，其臨床推廣仍任重道遠(yuǎn)。