RT-PA溶栓加序貫抗凝治療用于中危肺血栓栓塞癥的系統(tǒng)研究

劉亞瓊

【摘要】目的：對重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓加序貫抗凝治療在中危肺血栓栓塞癥（PTE）患者治療中的效果進(jìn)行評價(jià)。方法：收集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的中危急性PTE患者69例納入研究，按治療方案分為實(shí)驗(yàn)組（n=32）和對照組（n=37），實(shí)驗(yàn)組予以rt-PA50mg溶栓，后序貫標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，對照組行常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療;對兩組患者治療后血漿BNP水平、cTnⅠ水平、PaO2、PaCO2等指標(biāo)變化做對比分析，統(tǒng)計(jì)兩組臨床療效并觀察出血情況。結(jié)果：與對照組比較，治療72h后實(shí)驗(yàn)組患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），兩組BNP和PaCO2水平無顯著性差異（P>0.05）;兩組臨床療效比較，實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組發(fā)生3例出血病例（無致命性大出血），對照組無出血病例發(fā)生。結(jié)論：RT-PA溶栓加序貫抗凝治療中危組急性PTE的短期療效較單純抗凝治療更有優(yōu)勢，但患者出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加，臨床需加以重視。

【關(guān)鍵詞】肺血栓栓塞癥;RT-PA溶栓;抗凝

【中圖分類號】R197.3【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1005-0019（2020）15-243-02

肺血栓栓塞癥（pulmonarythromboembolism，PTE）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是臨床多見的心肺血管急危重癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)極大。目前，改善血液動力學(xué)指標(biāo)、糾正低氧血癥、再通肺血管、預(yù)防再栓塞被認(rèn)為是PTE治療的首要目標(biāo)[1、2];這其中，肺栓塞溶栓和抗凝治療尤其關(guān)鍵。一般認(rèn)為，溶栓是高危PTE的首選治療方法，而中危（中高危和中低危）PTE是否溶栓仍未完全達(dá)成共識。為進(jìn)一步探討初始溶栓治療在中危PTE中的價(jià)值，本研究將評估rt-PA溶栓加序貫抗凝治療在中危急性PTE中的療效及安全性，并與單純規(guī)范化抗凝治療進(jìn)行對照，旨在為PTE合理臨床決策提供依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象

收集本院2015年1月至2019年5月的PTE確診病例69例納入研究，其中男45例、女24例，年齡37～73歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）》。入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)PESI進(jìn)行危險(xiǎn)分層，符合中危肺血栓栓塞癥（PTE）概念的界定;②無溶栓及抗凝治療禁忌證;排除標(biāo)準(zhǔn)：①未按標(biāo)準(zhǔn)溶栓方案治療的病例;②既往有出血性腦卒中或半年內(nèi)有缺血性腦卒中病史;③近期有外傷、活動性出血、凝血功能障礙及未控制的嚴(yán)重心功能不全患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入選對象全部簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1分組及治療

所有病例詳細(xì)記錄人口學(xué)資料及病情病史，按治療方案分為實(shí)驗(yàn)組（n=32）和對照組（n=37）。兩組患者的性別、年齡、病史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。實(shí)驗(yàn)組予以rt-PA50mg溶栓，后序貫標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，具體用藥方案：將重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）50mg溶于生理鹽水50ml，微量泵持續(xù)泵入，溶栓結(jié)束后，序貫使用那屈肝素鈣4100U皮下注射q12h+華法林10mg。根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整華法林劑量，使INR達(dá)2.0～3.0。對照組用藥方案：給予那屈肝素鈣4100U皮下注射q12h+華法林10mg，重疊4～5d，連續(xù)監(jiān)測INR值，達(dá)到2.5時單用華法林治療。兩組同時予吸氧、抗感染、強(qiáng)心、平喘等對癥支持治療。

1.2.2評價(jià)指標(biāo)

（1）治療期間嚴(yán)密觀察臨床癥狀、體征變化，對兩組患者治療后血漿腦鈉肽水平（BNP）、肌鈣蛋白Ⅰ水平（cTnⅠ）、動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）等指標(biāo)變化做對比分析。（2）統(tǒng)計(jì)兩組臨床療效并觀察出血情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]：臨床癥狀消失或明顯減輕，CTPA顯示缺損肺段數(shù)減少75%以上，或肺動脈CTA至正常水平判定為顯效;臨床癥狀較治療前減輕，CTPA顯示缺損肺段數(shù)減少50%以上，或肺動脈CTA提示有所改善判定為有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者為無效?？傆行?顯效+有效/總例數(shù)×100%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間資料比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較用x2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組主要臨床觀察指標(biāo)的變化分析

用藥72h后，實(shí)驗(yàn)組與對照組血漿BNP、cTnⅠ濃度均較治療前降低，PaO2和PaCO2均較治療前升高，組內(nèi)治療前后指標(biāo)變化的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。與對照組比較，治療后實(shí)驗(yàn)組患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），兩組治療后BNP和PaCO2水平無顯著性差異（P>0.05）;具體見附表。

2.2兩組臨床療效情況

治療后實(shí)驗(yàn)組總有效率為90.63%（29/32），對照組總有效率為72.97%（27/37），實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=3.836，P<0.05）。

2.3兩組出血情況的觀察

實(shí)驗(yàn)組治療期間并發(fā)3例出血病例，出血發(fā)生率為9.38%（3/32），包括消化道出血1例、牙齦出血1例，靜脈穿刺處血腫1例，均為可控性局部出血，無致命性大出血。對照組無出血病例發(fā)生，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5.314，P<0.05）。

3討論

肺血栓栓塞癥（PTE）是由血栓阻塞肺動脈所致，其99%的栓子為靜脈或右心系統(tǒng)形成的血栓回流到肺動脈，引起肺動脈血流阻斷，造成肺動脈壓急劇升高，進(jìn)而誘發(fā)急性右心功能衰竭和心律失常[2、4]?？鼓委熓荘TE的基本治療方法，其主要通過抑制凝血活酶生成，抑制血小板聚集和5-HT釋放，促使纖維蛋白溶解，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的激活，從而有效防止血栓再形成和復(fù)發(fā)，但抗凝治療不能直接溶解已經(jīng)存在的血栓[5]。溶栓是近年來應(yīng)用于臨床治療PTE的重要進(jìn)展，基于右心功能不全或衰竭是決定早期肺栓塞預(yù)后的重要因素，因此，眾多學(xué)者認(rèn)為，盡快溶解栓子，并將尚待溶解的栓子盡可能推到肺動脈遠(yuǎn)端，解除肺動脈堵塞，降低右心后負(fù)荷[6]，是減少高危PTE患者死亡率的關(guān)鍵。溶栓治療可以迅速溶解血栓，促進(jìn)缺血肺組織血液灌注，減小肺動脈阻力，改善右室功能。雖然溶栓對減少嚴(yán)重PTE的病死率和復(fù)發(fā)率發(fā)揮著重要作用，但溶栓容易并發(fā)出血，所以ESC指南只推薦用于高危PT和沒有溶栓禁忌證的次大面積PTE患者，而中危PTE是否溶栓仍缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

國外學(xué)者Jacque等[7]的一項(xiàng)大樣本多中心研究表明，溶栓雖然在減少死亡率，改善血流動力學(xué)方面優(yōu)于單純抗凝，但針對PTE復(fù)發(fā)方面并無明顯優(yōu)勢，且溶栓的出血性風(fēng)險(xiǎn)無疑大大增加。國外一項(xiàng)對中危PTE的溶栓與抗凝治療的有效性分析顯示，在病死率和復(fù)發(fā)率方面兩者比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但溶栓治療顯著增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。因此有學(xué)者提出，對于低危PTE或是中危PTE患者伴有輕度右心功能不良，或沒有臨床癥狀加重的不推薦溶栓治療。但更多研究表明，溶栓和抗凝兩者聯(lián)合對進(jìn)一步降低PTE病死率和復(fù)發(fā)率效果不容忽視。國內(nèi)學(xué)者王愛麗等[8]一項(xiàng)研究顯示，溶栓加抗凝在中危肺血栓栓塞癥患者治療中的近期療效顯著，能夠改善患者預(yù)后，減少死亡率。國內(nèi)一項(xiàng)臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示[9]，一組接受阿替普酶和普通肝素，另一組接受安慰劑和普通肝素，結(jié)果溶栓組臨床癥狀改善明顯，并且在住院及隨訪期間不良事件發(fā)生率較抗凝組降低，建議對于血流動力學(xué)穩(wěn)定伴的PTE使用溶栓加抗凝治療的方案。

本研究對中危組急性PTE患者采用了RT-PA溶栓加序貫抗凝治療，目前常規(guī)rt-PA的推薦劑量包括50mg和100mg兩種;有報(bào)道，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA100mg溶栓對改善氧合及降低肺動脈壓效果更好，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)。而rt-PA推薦劑量為50mg時，即可實(shí)現(xiàn)血流動力學(xué)和右心功能改善的既定目標(biāo)，且出血風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。本研究采納了5mgrtPA的用藥方案，結(jié)果顯示，與采用單純標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療的對照組比較，治療72h后實(shí)驗(yàn)組患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），兩組BNP和PaCO2變化無顯著性差異（P>0.05）;兩組臨床療效比較，實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組發(fā)生3例出血病例（無致命性大出血），對照組無出血病例發(fā)生。研究結(jié)果進(jìn)一步提示，與抗凝治療比較，RT-PA溶栓加序貫抗凝治療可以加快血流動力學(xué)改善效果，有利于提高自主循環(huán)恢復(fù)率和右心心肌損傷的修復(fù)，雖然增加總的出血風(fēng)險(xiǎn)，但并不會增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，RT-PA溶栓加序貫抗凝治療中危組急性PTE的短期療效較單純抗凝治療更有優(yōu)勢，但患者出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加。因此在選擇抗凝治療，還是選擇溶栓加抗凝療法仍有分歧和爭議性。也可以認(rèn)為，如何選擇溶栓藥物的應(yīng)用劑量以及如何減少或避免溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)，可能是中危PTE溶栓治療的重點(diǎn)。本次研究的結(jié)論為制定中危PTE的治療方案提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但因納入病例數(shù)限制且缺少遠(yuǎn)期效果跟蹤是本研究不足之處，將來的研究可擴(kuò)大樣本量對本治療方案影響PTE死亡和（或）復(fù)發(fā)的問題進(jìn)一步予以驗(yàn)證。

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