抗凝藥物和抗血小板聚集藥物在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用

呂佳璇 李月紅

慢性腎臟病(CKD)已成為全球流行公共健康疾病之一[1]。因動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮損傷增加、腎素-血管緊縮素-醛固酮系統(tǒng)激活、蛋白C代謝改變、糖蛋白Ib表達(dá)改變、激活物抑制因子1與組織型纖溶酶原激活物比值改變及脂蛋白(a)抑制纖溶酶作用改變等可引起高凝狀態(tài)，流行病學(xué)研究結(jié)果顯示CKD患者是血栓栓塞性疾病的高發(fā)人群。與腎功能正常人群比較，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加1.60倍，反復(fù)復(fù)發(fā)血栓率增加1.83倍，總體死亡率增加1.70倍[2]。尿毒癥毒素、血小板花生四烯酸代謝異常、血管性血友病因子改變、細(xì)胞內(nèi)二磷酸腺苷和5-羥色胺降低均會(huì)使CKD患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。

近年來(lái)新型抗凝藥物和抗血小板聚集藥物不斷出現(xiàn)，可用于預(yù)防及治療腎功能正?；颊叩乃ㄈ约膊。鄶?shù)抗凝和抗血小板聚集藥物通過(guò)腎臟代謝，腎功能不全患者可因藥物蓄積增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但較多大型臨床試驗(yàn)中沒(méi)有納入嚴(yán)重腎功能不全的患者，因此針對(duì)CKD患者的抗凝和抗血小板治療意見(jiàn)并不十分明確，醫(yī)生不恰當(dāng)?shù)慕K止CKD患者抗凝和抗血小板治療會(huì)增加其血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此，腎功能受損患者的抗凝和抗血小板治療需在個(gè)體化的同時(shí)評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。

一、抗凝和抗血小板聚集藥物

1.抗凝藥物

(1)傳統(tǒng)口服抗凝藥物：維生素K拮抗劑華法林治療窗窄、起效晚、需規(guī)律監(jiān)測(cè)凝血功能，藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大、易受其他藥物及食物干擾等。相關(guān)研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重腎功能不全[eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)標(biāo)時(shí)間短，INR>3患者比例高，發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。

(2)非維生素K口服抗凝藥(NOAC)：也稱直接口服抗凝藥(DOAC)，是直接凝血因子抑制劑，對(duì)凝血因子選擇性高、無(wú)需監(jiān)測(cè)、藥物劑量固定且起效快，但其半衰期短、停藥后失效快、無(wú)特異性拮抗劑、價(jià)格較高。腎功能不全患者應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整[4]，見(jiàn)表1。目前在重度CKD或透析人群中的研究非常有限，阿哌沙班(經(jīng)腎排泄的比例為27%)和依度沙班(經(jīng)腎排泄的比例為35%)對(duì)中度腎功能減退者的安全性較達(dá)比加群和利伐沙班高，出血風(fēng)險(xiǎn)低。

(3)普通肝素(UFH)：通過(guò)激活抗凝血酶Ⅲ間接作用于多個(gè)凝血因子，常用于動(dòng)脈和靜脈血栓疾病的預(yù)防和治療，普通肝素出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量和年齡的增加而增加，有出血、血小板減少等不良反應(yīng)。老年患者和腎功能不全患者普通肝素治療時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間。

(4)低分子肝素(LMWH)：為二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段，出血發(fā)生率低于普通肝素，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，一般無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，有血小板減少風(fēng)險(xiǎn)。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果證實(shí)依諾肝素抗Xa因子活性與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)，肌酐清除率每增加1 ml/min，抗Xa因子活性減少3 IU/L。建議若內(nèi)生肌酐清除率(CCr)≥90 ml/min，應(yīng)密切觀察有無(wú)出血傾向，無(wú)需調(diào)整劑量。若CCr為30～60 ml/min，建議應(yīng)用推薦劑量的75%；若CCr<30 ml/min建議應(yīng)用推薦劑量的50%[5]。

表1 不同eGFR的腎功能不全患者口服抗凝藥劑量調(diào)整

(5)靜脈直接凝血酶抑制劑：來(lái)匹盧定、地西盧定、比伐盧定及阿加曲班被FDA批準(zhǔn)用于嚴(yán)重腎功能損害患者，但需加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè)，并根據(jù)腎功能減少劑量。阿加曲班用于嚴(yán)重腎功能損傷患者時(shí)無(wú)需減少劑量，是腎功能不全患者使用直接凝血酶抑制劑類藥物的首選。

2.抗血小板聚集藥物

(1)環(huán)氧化酶抑制劑：代表藥物為阿司匹林，通過(guò)選擇性抑制血栓素A2合成，阻止血管收縮和血小板聚集，在小腸中廣泛吸收。一項(xiàng)日本研究結(jié)果表明低劑量阿司匹林治療沒(méi)有減少eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1或<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者缺血性終點(diǎn)事件的發(fā)生，但是減少了eGFR為60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者的缺血性事件發(fā)生[6]。對(duì)透析患者血栓事件的預(yù)防作用尚缺乏大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。有學(xué)者認(rèn)為透析患者存在阿司匹林等抗血小板聚集藥物抵抗，使得其在血栓預(yù)防中的療效有限[7-8]。

(2)ADP受體拮抗劑：代表藥物為氯吡格雷，主要在肝臟代謝。CREDO試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，氯吡格雷可減少正常腎功能組患者死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生，但在CKD 2～4期組患者中可能表現(xiàn)出相反的趨勢(shì)[9]。

替卡格雷是一種新型的抗血小板聚集藥物，可逆性結(jié)合P2Y12受體。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)替卡格雷對(duì)CKD患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死和12個(gè)月內(nèi)發(fā)生卒中)的發(fā)生率從22.0%減少為17.3%[10]。與氯吡格雷組相比，替卡格雷組CKD3～4期患者大出血、致死性出血和非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的大出血沒(méi)有明顯增加。

二、CKD患者常見(jiàn)疾病的抗凝和抗血小板治療

1.腎病綜合征(NS)：動(dòng)脈和靜脈血栓是NS的重要并發(fā)癥。華法林是靜脈血栓一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但給藥24 h后才出現(xiàn)抗凝效果，半衰期約為72 h，因此需與低分子肝素重疊使用3天以上[11]。肝素與低分子肝素也是常用藥物，但與華法林一樣，肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)偏高，治療方案及監(jiān)測(cè)復(fù)雜。低分子肝素出血風(fēng)險(xiǎn)低，且?guī)ж?fù)電荷，可修復(fù)腎小球基底膜[12]。阿司匹林作為抗血小板聚集藥物，對(duì)NS患者耐藥性增加，可能與高膽固醇血癥有關(guān)[13]。氯吡格雷具有減輕血小板釋放的炎癥介質(zhì)對(duì)腎小球基底膜損傷的作用。雙嘧達(dá)莫可協(xié)同降低腎小球內(nèi)壓力、減少腎小球球內(nèi)血栓及擴(kuò)張腎小球血管，有效減少尿蛋白，減緩腎功能損害。DOAC給藥方便、起效迅速，目前利伐沙班、達(dá)比加群等藥物已在NS患者血栓預(yù)防及治療方面也有一定的應(yīng)用。

2.血液透析：目前普通肝素(UFH)及低分子肝素(LMWH)是國(guó)內(nèi)外常用的抗凝劑[14]。UFH作為血液透析抗凝劑，推薦在透析前給予首劑量0.3～0.5 mg/kg，追加5～10 mg/h，可間歇給藥或持續(xù)給藥。長(zhǎng)期應(yīng)用UFH可能會(huì)導(dǎo)致高甘油三酯血癥及骨質(zhì)疏松。少數(shù)報(bào)道表明UFH還具有引起脫發(fā)[15]、激活內(nèi)皮細(xì)胞、粘附分子及血小板等不良反應(yīng)。血液透析時(shí)LMWH應(yīng)直接靜脈注入患者體內(nèi)，推薦在血液透析開(kāi)始前30 min給患者單劑量靜脈注射，一般劑量為60～80 U/kg，4小時(shí)內(nèi)治療可不追加劑量。存在明確出血性疾病、明顯出血情況或凝血功能異常的患者，推薦阿加曲班、枸櫞酸鈉作為抗凝藥物。

3.心房顫動(dòng)(AF)：CKD患者常發(fā)生AF，血液透析患者中AF患病率為8%～34%，是一般人群的10～20倍[16]。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究建議，eGFR≥59 ml·min-1·(1.73 m2)-1且非瓣膜病性心房顫動(dòng)腦卒中危險(xiǎn)評(píng)分(CHADS2評(píng)分)分值為1或以上的非瓣膜性AF患者應(yīng)采用抗血栓治療。NOAC對(duì)此類患者有與華法林相同的安全性，且比華法林抗血栓治療更有效[17]。eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者不論CHADS2分值多少，均需個(gè)體化評(píng)估其栓塞事件的減少是否超過(guò)出血事件的增加，若需要抗凝治療，因華法林使用經(jīng)驗(yàn)豐富，優(yōu)選華法林作為抗凝藥物(治療目標(biāo)為INR 2～3)。對(duì)于決定進(jìn)行抗凝治療但不使用華法林的患者，推薦使用阿哌沙班，避免使用達(dá)比加群(80%以上依賴腎功能清除)。不建議透析患者為了預(yù)防栓塞事件而進(jìn)行抗凝治療，有限的研究數(shù)據(jù)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)從預(yù)防血栓栓塞的治療中得到獲益，且發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)相似或更高，見(jiàn)表2。

對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用抗凝藥物(華法林或NOAC藥物)的患者再給予阿司匹林治療，在預(yù)防心血管疾病的額外保護(hù)作用極少。對(duì)于特定冠狀動(dòng)脈性心臟病(如急性冠脈綜合征或接受冠狀動(dòng)脈支架)患者，聯(lián)合治療可能是合理的，但會(huì)增加其發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。

4.冠狀動(dòng)脈疾病：CKD是發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。以eGFR 95 ml·min-1·(1.73 m2)-1為參照[19]，eGFR為60 ml·min-1·(1.73 m2)-1、45 ml·min-1·(1.73 m2)-1及15 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.11、1.73和3.08。有關(guān)CKD患者應(yīng)用抗血小板治療的效果和安全性數(shù)據(jù)較少，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明,與安慰劑組或未接受治療組比較，抗血小板治療組致死性或非致死性心肌梗死發(fā)病率明顯降低(6.7%比7.0%)，但同時(shí)大出血的發(fā)生率也明顯增加(4.4%比2.9%)。因此專家建議對(duì)CKD患者使用抗血小板聚集藥物預(yù)防心血管疾病時(shí)應(yīng)個(gè)體化分析，綜合考慮患者CHD和出血的總體風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)大部分CKD患者，低劑量阿司匹林(81 mg/d)是安全的，透析患者有關(guān)使用阿司匹林治療的效果缺乏數(shù)據(jù)，一些大型觀察性研究結(jié)構(gòu)表明，應(yīng)用阿司匹林可能與心血管死亡或心血管不良事件的增加有關(guān)[20]。

表2 AF合并CKD患者抗凝藥物選擇

綜上，CKD患者因凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)較一般人群明顯升高，抗凝和抗血小板治療需要個(gè)體化平衡臨床收益風(fēng)險(xiǎn)比，根據(jù)腎功能不同程度選擇合適的藥物種類及劑量。