何首烏及其制劑致藥物性肝損傷系統(tǒng)性回顧研究*

常乙玲，李 娜

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

何首烏是常見且易得的中藥，其保健作用也被廣泛認可，但近年來因服用何首烏及其制劑致藥物性肝損傷（PMP-DILI）病例［1-2］偶有報道，且相關(guān)病例報道［3-5］數(shù)量也在日益增多。引起的肝損傷大多可逆，但也可引發(fā)肝功能衰竭，需肝移植治療，甚至造成死亡［6］。為深入了解PMP-DILI的規(guī)律、影響因素、臨床特征和損傷機制，本研究中通過對相關(guān)文獻報道的病例進行系統(tǒng)性回顧分析，并系統(tǒng)評價PMP-DILI的因果關(guān)系，以期為何首烏及其制劑臨床合理應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：藥物性肝損傷，且發(fā)病前有何首烏及其制劑服用史；患者基本情況、服用何首烏情況、發(fā)病及預(yù)后等臨床資料完整；病例個案報道，病例系列研究。

排除標準：致病藥物為非何首烏及其制劑或不能區(qū)分開；使用何首烏治療其他原因引起的肝損傷；重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述、評述文章及文獻回顧病例分析；數(shù)據(jù)指標缺失或不全；無法獲得全文的文獻；非中、英文。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)PMP-DILI病例的個案報道和系列研究，檢索時限均為自建庫至2019年7月31日。同時，手工檢索灰色文獻，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)研究資料。在PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫中的檢索關(guān)鍵詞為：“Polygonummultiflorum”O(jiān)R “Shou Wu”AND “drug induced liver injury”O(jiān)R “herbal induced liver injury”O(jiān)R “drug hepatitis”O(jiān)R “hepatotoxicity”；在中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中的檢索關(guān)鍵詞為：“何首烏”“何首烏制劑”“藥物性肝損傷”“藥物性肝損害”“藥物性肝炎”“肝毒性”。

1.3 文獻篩選與資料提取

運用Note Express和CNKI E-study文獻管理軟件對檢索結(jié)果進行匯總分析，由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息（包括研究題目、研究類型、第一作者、發(fā)表期刊、發(fā)表時間等），研究對象的基本特征、用藥情況、癥狀、預(yù)后等，所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。連續(xù)性變量使用均數(shù)±標準差（X±s）和中位數(shù)、范圍表示，分類變量使用頻數(shù)或百分數(shù)表示。根據(jù)患者發(fā)病時間長短進行亞組分析。連續(xù)性變量使用參數(shù)檢驗或非參數(shù)檢驗，分類變量使用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

共檢索獲得相關(guān)文獻1307篇（包括中文文獻1193篇、英文文獻114篇），經(jīng)逐層篩選，最終得93篇（中文86篇、英文7篇）。包括病例個案報道63篇（涉及82例患者），病例系列研究30篇（涉及855例患者）。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 病例個案報道分析結(jié)果

2.2.1 基本情況

病例報道中涉及82例患者，其中女40例（48.78%），男 42 例 （51.22% ）；年 齡 8～78 歲 ，平 均 （40.77±13.97）歲，31 ～ 60 歲占比最大（64.64% ）；肝病家族史 4 例（4.88%）；再激發(fā)現(xiàn)象 22 例（26.83%），其中發(fā)生3次及以上9例（10.98%）。詳見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

63篇病例報道包括中文文獻58篇，涉及77例患者；英文文獻5篇，報道分別來自中國、哥倫比亞、韓國、澳大利亞、意大利，其中外籍患者3例，分別為哥倫比亞籍、韓國籍和意大利籍。相關(guān)報道于2000年開始快速增長，最早報道［7］可追溯至1988年，該文獻中的病例發(fā)病時間為1986年。同時，檢索的文獻報道患者發(fā)病最早為1972 年［8］。

2.2.2 何首烏服用原因及用藥情況

服用原因：79例明確闡述服用原因，另有3例原因不詳。79例明確用藥原因的患者中，因治療白發(fā)脫發(fā)47例；用于保健13例；用于治療白癜風(fēng)、前列腺疾病、頭暈、便秘、頸椎病各2例；用于治療神經(jīng)衰弱、反復(fù)全身蕁麻疹、不孕、過敏性鼻炎、輕型高血壓、慢性腎小球腎炎、高脂血癥、右側(cè)肢體活動不利、失眠各1例。

用藥行為：65例可明確用藥行為的患者中，使用自制偏方或自行購買藥品服用40例；有醫(yī)師處方25例。另有不明確17例。

何首烏制劑炮制方式：服用制首烏42例，服用生首烏27例，服用藥物同時含有制首烏和生首烏1例，另有12例服用類型不詳。

表1 病例個案報道中的患者基本情況（n＝82）

用藥劑量：根據(jù)《中國藥典（一部）》推薦的何首烏和制何首烏規(guī)定日用量，26例（31.71%）超量服用，22例（26.83% ）服用量在推薦范圍內(nèi)，34 例（41.46% ）用量不詳。

用藥時間：≤7 d 15 例（18.29% ），7～15 d 12 例（14.63% ），16 ～30 d 26 例（31.71% ），31～60 d 20 例（24.39%），＞60 d 9 例（10.98%）。

2.2.3 發(fā)病及轉(zhuǎn)歸情況

入院癥狀：82例患者中，有2例未住院治療。排名前5的臨床癥狀包括皮膚和鞏膜黃染［70例次（87.50%）］，其次為尿黃、尿色加深［52 例次（65.00%）］，乏力［50 例次（62.50%）］，納差［42 例次（52.50%）］，惡心嘔吐［29 例次（36.25%）］，詳見圖 2。

圖2 何首烏致藥物性肝損傷患者入院癥狀分布

實驗室檢查結(jié)果：74例患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）有不同程度上升，另6例不詳，2例正常；66例天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均有不同程度上升，另16例不詳；36例堿性磷酸酶（ALP）均有不同程度上升，另1例正常，45例不詳；46例谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（GGT）有不同程度上升，2例正常，34例不詳；64例總膽紅素（TBil）上升，3例正常，15例不詳；60例直接膽紅素（DBil）上升，1例正常，21例不詳。詳見表2。

表2 患者實驗室檢查結(jié)果

肝損傷分型：根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）的前3種DILI的判斷標準，36例患者可計算R值，平均R值為7.00±6.06；31例患者可劃分肝損傷分型，其中18 例（58.06%）為肝細胞損傷型，6 例（19.35%）為膽汁淤積型，7例（22.58%）為混合型。5例患者雖可計算R值，但不符合肝損傷分型。

住院時長及轉(zhuǎn)歸：82例患者中，僅有2例未住院治療。其中，1例停止服用何首烏藥品后即恢復(fù)正常，1例患者接受在家藥物治療52 d后痊愈。80例患者住院時間為 9 ～ 195 d，平均（33.31±26.98）d；10 例未明確說明住院治療時間。經(jīng)過停藥并進行保肝治療后，55例治愈，23例好轉(zhuǎn)（其中，15例報道進行了隨訪復(fù)查，13例治愈，1例好轉(zhuǎn)繼續(xù)治療，另有1例未標明）；1例無明顯好轉(zhuǎn)，但轉(zhuǎn)歸不明，3例未報道轉(zhuǎn)歸情況。

2.2.4 發(fā)病影響因素分析

限于病例個案報道的內(nèi)容及數(shù)據(jù)類型，已有文獻暫無法實現(xiàn)肝損傷的危害程度及預(yù)后效果的影響因素分析，將發(fā)病時長作為因變量。結(jié)果顯示，性別、年齡、肝病史、用藥行為、何首烏炮制方式、用藥劑量等因素對發(fā)病時長無顯著影響，但再激發(fā)患者的發(fā)病時長為（20.50±22.06）d，短于首發(fā)病例的（43.67 ±36.57）d，差異有顯著性（P＜0.05）。詳見表 3。

表3 不同影響因素對藥物性肝損傷發(fā)病時長的影響

2.3 病例系列研究分析結(jié)果

2.3.1 基本情況

共納入30篇（包括中文文獻28篇、英文文獻2篇）病例系列研究，發(fā)表年限從2000年至2020年2月5日，且主要集中在2010年及以后（24篇）。僅有1篇病例系列研究（25例病例）來自韓國，其余病例研究均來自我國。

共納入患者 855 例，女 443 例（51.81% ）［95%CI（46.10% ，58.73% ）］，男 412 例 （48.19% ）［95%CI（41.27% ，53.90% ）］；年齡 15～86 歲，主要集中在30～60歲；有10篇文獻涉及再激發(fā)235例，其中再激發(fā)73例。

2.3.2 何首烏服用原因及用藥情況

服用原因：20篇病例系列研究文獻中的538例患者服用何首烏的原因可查，主要用于治療白發(fā)脫發(fā)（297 例）、保健（81 例）、心血管疾?。ǜ哐獕?、冠心病、高血脂，共26例）、便秘（18例），其他還有失眠、骨質(zhì)增生、腰酸痛、白癜風(fēng)、皮膚病、消化系統(tǒng)疾病、更年期綜合征等，116 例）。

用藥時間：主要集中在7～90 d，與大多數(shù)報道的結(jié)論一致。從服用何首烏到發(fā)病時間為1～300 d。

2.3.3 發(fā)病情況及轉(zhuǎn)歸

入院癥狀：30篇系列研究中，28篇（690例）報道了患者的臨床癥狀。其中，乏力 473例（68.55%），黃疸360 例（52.17%），納差 223 例（32.32%），食欲減退 188 例（27.25%）和惡心嘔吐 186 例（26.96%），均為最常見的臨床表現(xiàn)。詳見圖3。

圖3 病例系列研究中的患者入院臨床表現(xiàn)

肝損傷分型：736例患者能確定臨床分型，其中肝細胞損傷型為最常見的DILI類型（73.10%），膽汁淤積型（8.15%），混合型（18.75%）。另有 1 例患者無法確定分型，118例患者未報道分型。

預(yù)后和轉(zhuǎn)歸：明確報道轉(zhuǎn)歸情況的病例680例，其中，痊愈 620 例（91.18%），明顯好轉(zhuǎn) 27 例（3.97%），未愈（無效或加重）5 例（0.74% ），死亡 9 例（1.32% ），轉(zhuǎn)為慢性藥物性肝損傷16例，肝硬化1例，行肝移植手術(shù)2例；175例未標明轉(zhuǎn)歸情況。

3 討論

3.1 DILI患者特征具有一定共性

納入的93項研究涉及937例患者，男女比例為1∶1.06（454／483），無明顯差異；年齡 30～60 歲。服用何首烏及其制劑的前3位原因是治療白發(fā)脫發(fā)、保健和治療心血管疾??；從服用到發(fā)病時間最短的為1 h，最長的為20 年［9］；發(fā)病時間主要集中在 7 ～90 d。結(jié)果顯示，性別、年齡、是否自行用藥、有無肝病史、是否過量服用、首烏炮制類型等不同組間的發(fā)病時間無明顯差異，部分文獻的研究者認為不合理盲目用藥［10］、超劑量［11-12］、年齡、炮制方式［10］等是影響肝損傷發(fā)病時間及程度的主要原因，究其原因，可能由于病例數(shù)量有限、用藥信息部分缺失、藥物用法劑量不夠完善，不排除其轉(zhuǎn)歸與藥物用量及配伍相關(guān)［13］。雖統(tǒng)計結(jié)果無意義，但也應(yīng)給予相應(yīng)重視。再激發(fā)肝損傷發(fā)生的時間更短［14］，通常發(fā)生在再用藥后幾天或幾周內(nèi)，但有時發(fā)生在再激發(fā)后的數(shù)個小時內(nèi)［15］。本研究中再激發(fā)組的發(fā)病時間 ［（20.50 ±22.06）d］明顯短于初次的肝損傷組［（43.67 ±36.57）d］，平均縮短了23.17 d。但值得注意的是，報道的再激發(fā)患者占可判斷病例的 29.97% （95 ／317）?？梢?，初次給藥出現(xiàn)DILI的患者再次服用何首烏時有較大概率復(fù)發(fā)，可能是患者對再激發(fā)的危害無充分認識，且醫(yī)師并未給予提示。因此，為避免再激發(fā)病例的發(fā)生，醫(yī)師應(yīng)避免再給予何首烏類藥物并對患者進行再激發(fā)可能性的解釋和規(guī)勸；同時，也要提高對再激發(fā)DILI的識別能力，避免嚴重和（或）致命的再激發(fā)病例發(fā)生［14］。

3.2 DILI臨床表現(xiàn)較集中，預(yù)后多可逆

結(jié)果顯示，臨床表現(xiàn)無特異性，黃疸、納差、乏力、惡性嘔吐為最常見的臨床癥狀；肝細胞損傷型為常見的PMP-DILI類型，其次是混合型肝損傷，膽汁淤積型最少；生化指標中以ALT升高較顯著，大部分患者ALP與GGT明顯升高，伴有TBil上升，提示肝損傷患者普遍有不同程度的膽汁淤積、肝細胞損傷［9］。PMP-DILI具一定可逆性，治愈率高［12］，患者肝損傷入院后應(yīng)立即停用何首烏，并以臥床休息、補充熱量、給予護肝、退黃、降酶等綜合治療，患者臨床癥狀及體征消失普遍較快，預(yù)后良好，絕大多數(shù)患者可痊愈［16］。但相關(guān)報道中仍有9例死亡，應(yīng)引起重視。

3.3 納入研究的文獻量、質(zhì)均存在不足

限于研究的精力和資源可獲得性，通過主題詞檢索式的方法進行文獻檢索，不可避免地會遺漏部分研究文獻。同時，個別文獻最終未能獲得全文，故無法判斷是否可納入。檢索到及納入研究的文獻多為個案報道或小樣本回顧性描述性研究，無前瞻性隊列研究，目前關(guān)于何首烏及其制劑造成藥物性肝損傷的發(fā)生率等流行病學(xué)統(tǒng)計分析尚缺失。因此，需納入大樣本、多中心的前瞻性研究來進一步分析何首烏肝毒性的因果關(guān)系［17］。從研究和報道的數(shù)據(jù)完整性來看，個別研究對于患者服藥類型、時長、劑量、癥狀、生化指標、臨床分型、嚴重程度、預(yù)后等描述不清，或缺失部分內(nèi)容，導(dǎo)致進行無法全面進行有效分組或影響因素分析［18］。RUCAM因果關(guān)系評分評價在病例診斷中應(yīng)用或報道較少，僅26.67%（8／30）病例系列研究報道應(yīng)用了該方法，而其他多為通過排除法及追溯有何首烏服用史來診斷為PMP-DILI，因果關(guān)聯(lián)性有待進一步證明。文獻發(fā)表可能存在偏倚，病例個案報道研究中幾乎無死亡或引起嚴重后果的患者，病例系列研究中以治療效果好的醫(yī)療機構(gòu)或團隊發(fā)表的更多。以上情況可能對系統(tǒng)分析的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，且無法達到預(yù)期研究目標。

3.4 對策與建議

目前，PMP-DILI的確切發(fā)病機制尚不十分清楚，可能與遺傳性肝臟代謝酶缺陷、代謝產(chǎn)生的肝毒性物質(zhì)及過敏體質(zhì)有關(guān)［19］。因此，需進一步開展大樣本、高質(zhì)量的前瞻性隊列研究、毒理學(xué)研究明晰發(fā)病機制、劑量反應(yīng)關(guān)系、毒性成分、發(fā)病特點和危險因素等，為預(yù)防和治療何首烏及其制劑致PMP-DILI提供科學(xué)依據(jù)。

雖然何首烏致肝損害機制目前尚未明確，但通過重視與提高警覺，可有效減少肝損傷的發(fā)生及避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展。一是重視再激發(fā)的可能性及危害性，目前再激發(fā)患者占比較大，發(fā)病也較急，在診療過程中，醫(yī)師應(yīng)告誡患者，提示再激發(fā)的可能性較大，避免再次服用；同時，在開具何首烏類藥物處方時要仔細詢問是否服用過、有無肝功能異常等，對發(fā)生過肝損傷的患者盡量避免用何首烏及其制劑［20］。二是做好中藥安全性輿論引導(dǎo)和用藥安全知識的宣貫，糾正公眾關(guān)于中藥“純天然、無不良反應(yīng)”的片面認知，避免誤用、濫用，扭轉(zhuǎn)盲目用藥行為，鼓勵在正規(guī)的專業(yè)醫(yī)師或藥師的指導(dǎo)下選擇藥物，且遵從醫(yī)囑，不濫用、不超量，合理服用藥物，同時加強肝損傷的前兆癥狀告知，出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀要引起高度重視，及時停藥就醫(yī)，將藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險降到最低［12］。三是要注重用藥后不良反應(yīng)監(jiān)測，何首烏致肝毒性反應(yīng)有一定潛伏期，對長時間使用何首烏及其制劑的患者應(yīng)定期復(fù)查肝功能，且臨床醫(yī)師應(yīng)囑患者及時關(guān)注自身變化，以便及時發(fā)現(xiàn)肝損傷，早發(fā)現(xiàn)，早治療［14，20］。