奧卡西平聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練治療癲癇效果及安全性分析*

陳元璐 ，肖 能 ，毛

（1.湖南省郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423000； 2.湖南省婦幼保健院，湖南 長沙 410000）

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣［1］。目前，我國癲癇的總體發(fā)病率達(dá)2% ～5%，且逐年遞增，已成為神經(jīng)科僅次于頭痛的常見?。?］。兒童是癲癇的高發(fā)群體，伴隨著腦電波的異常改變，有失神、痙攣、肌肉僵直等臨床表現(xiàn)，并伴意識(shí)障礙、認(rèn)知功能障礙及意識(shí)喪失等，嚴(yán)重影響患兒的生命健康及生活質(zhì)量，并對患兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響。因此，必須實(shí)施積極有效的治療措施，緩解患兒的癲癇癥狀［3］。目前，治療以控制發(fā)作頻率，改善發(fā)作癥狀，提高認(rèn)知功能和生活質(zhì)量為主要治療原則。認(rèn)知功能訓(xùn)練是主要用于改善患兒認(rèn)知功能障礙的一種康復(fù)訓(xùn)練方法，已廣泛應(yīng)用于治療各種神經(jīng)疾患引起的認(rèn)知功能損傷［4］。單純的認(rèn)知功能訓(xùn)練對于癲癇患兒的療效欠佳，且對癲癇發(fā)作次數(shù)及癥狀改善效果不明顯。奧卡西平是新型抗癲癇藥物，具有較強(qiáng)的抗癲癇、抗驚厥作用，已在臨床得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可［5］。本研究中探討了奧卡西平聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練治療癲癇的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腦電圖檢查確診為癲癇，符合小兒癲癇診斷的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6］；年齡不超過12周歲；能耐受本研究中的藥物治療；患兒家屬簽署知情同意書。本研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》中的倫理學(xué)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性精神狀態(tài)異常疾?。话橛懈鞣N先天性疾??；嚴(yán)重的肝、腎功能損傷；治療期間同時(shí)服用其他治療藥物。

脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出本研究；未嚴(yán)格按治療方案服用藥物；臨床資料缺失或不完整；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取湖南省郴州市第一人民醫(yī)院2017年3月至2019年3月收治的癲癇患兒104例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，各52例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n＝52）

1.2 方法

兩組患兒均給予認(rèn)知功能訓(xùn)練，借助計(jì)算機(jī)和認(rèn)知功能軟件完成，主要治療內(nèi)容：1）記憶力訓(xùn)練，借助相關(guān)軟件進(jìn)行圖形記憶力和細(xì)節(jié)記憶力訓(xùn)練，引導(dǎo)患兒對電腦中出現(xiàn)的圖形和文字細(xì)節(jié)加以記憶，并告知患兒回答相關(guān)提問；2）注意力訓(xùn)練，從電腦軟件中選出相關(guān)圖形告知患兒予以辨認(rèn)；3）定向力訓(xùn)練，借助軟件對患兒進(jìn)行時(shí)間和空間的定向力訓(xùn)練，在指導(dǎo)語提示下要求患兒完成相應(yīng)的定向訓(xùn)練內(nèi)容；4）執(zhí)行力訓(xùn)練，患兒按要求進(jìn)行聽、說、讀、寫、畫等基礎(chǔ)執(zhí)行功能的訓(xùn)練。根據(jù)患兒病情程度選取不同的組合進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練，每次20～30min，每日1次。在此基礎(chǔ)上，觀察組患兒加服奧卡西平片（北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051518，規(guī)格為每片0.3 g），初始給藥劑量為 8 ～10 mg／（kg·d），治療 1 周后劑量增加至20～30 mg／（kg·d），每日均分為2次給藥。兩組患兒均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療第1，3，6個(gè)月，分別觀察患兒每個(gè)月癲癇的發(fā)作頻次。采用簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)估患兒認(rèn)知功能，采用韋氏智力量表（FIQ）對治療前后的智力水平進(jìn)行評(píng)分，采用青少年癲癇患者生活質(zhì)量問卷（QOLIE-AD-48）評(píng)估患兒治療前后的生活質(zhì)量。MMSE量表滿分為30分，得分越高表明患兒的認(rèn)知功能、精神狀態(tài)越好；FIQ量表滿分為100分，得分越高表明患兒的智力水平越好；QOLIE-AD-48量表分為8個(gè)分量表，共48項(xiàng)，總得分為100分，得分越高表明患兒的生活質(zhì)量越好。于治療前后采集空腹靜脈血約3 mL，離心，分離得血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清生物學(xué)指標(biāo)，包括血清同型半胱氨酸（HCY）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，檢測儀器為VarioskanLUX型全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀（美國Thermo Fisher公司），檢測試劑盒購于上海羅氏診斷試劑公司，操作步驟嚴(yán)格按操作規(guī)程和試劑盒說明要求進(jìn)行。觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床診療指南：癲癇病分冊》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［7］。顯效：治療后，患兒癲癇癥狀顯著減輕，癲癇發(fā)作頻次下降不少于70%；有效：治療后，癲癇癥狀有一定改善，癲癇發(fā)作頻次較治療前下降40%～70%；無效：治療后，癲癇癥狀和發(fā)作頻次均無顯著改善?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n＝52］

表3 兩組患兒癲癇發(fā)作頻次比較（±s，次 ／月，n ＝52）

表3 兩組患兒癲癇發(fā)作頻次比較（±s，次 ／月，n ＝52）

組別 治療前 治療第1個(gè)月 治療第3個(gè)月 治療第6個(gè)月觀察組對照組t值P值8.29 ± 1.97 8.03 ± 1.95 0.676 0.500 5.35 ± 1.42 6.07 ± 1.48 2.531 0.013 3.27 ± 1.01 3.84 ± 1.08 2.780 0.006 1.17 ± 0.45 1.69 ± 0.71 3.603 0.000

表4 兩組患兒MMSE，F(xiàn)IQ，QOLIE-AD-48評(píng)分比較（±s，分，n＝52）

表4 兩組患兒MMSE，F(xiàn)IQ，QOLIE-AD-48評(píng)分比較（±s，分，n＝52）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表5同。

組別MMSE FIQ QOLIE-AD-48治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t值P值19.78±3.12 20.51 ±3.22 1.174 0.243 26.67 ±3.01*24.23 ±2.85*4.245 0.000 52.38±5.97 53.85 ±6.19 1.233 0.221 89.92±6.02*85.41 ±5.45*4.005 0.000 61.23 ±6.56 61.97 ±6.12 0.595 0.553 90.78 ±6.73*86.03 ±6.35*3.702 0.000

表5 兩組患兒治療前后血清生物學(xué)指標(biāo)比較（±s，n＝52）

表5 兩組患兒治療前后血清生物學(xué)指標(biāo)比較（±s，n＝52）

組別HCY（μmol／L） ICAM-1（ng／mL） BDNF（ng／mL）觀察組對照組t值P值治療前34.29±3.97 34.87 ±4.12 0.731 0.466治療后11.83±2.09*14.91 ±2.45*6.897 0.000治療前109.35±9.72 108.41 ±9.15 0.508 0.613治療后68.93±7.11*75.34 ±7.45*4.488 0.000治療前17.61±4.72 18.53 ±4.86 0.979 0.330治療后34.15±5.58*31.02 ±5.36*2.917 0.004

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝52］

3 討論

目前，對于小兒癲癇患兒的主要治療手段包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療等，臨床選擇較多的是藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)?？祻?fù)訓(xùn)練干預(yù)措施由于安全性好、實(shí)施方便、患兒依從性好等特點(diǎn)已廣泛應(yīng)用于臨床。其中，認(rèn)知功能訓(xùn)練可針對癲癇患兒出現(xiàn)的意識(shí)障礙、精神異常、意識(shí)喪失等進(jìn)行干預(yù)，主要借助計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)對患兒進(jìn)行定向力、注意力、執(zhí)行力、記憶力的訓(xùn)練，通過程序化的訓(xùn)練模塊使干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化，重復(fù)性、可操作性強(qiáng)，可改善患兒認(rèn)知功能，恢復(fù)患兒意識(shí)狀態(tài)［8］。

奧卡西平屬卡馬西平酮基衍生物，是一種強(qiáng)效的抗癲癇、抗驚厥藥物，可通過阻滯電壓敏感的鈉通道，對患兒機(jī)體腦神經(jīng)元過度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜發(fā)揮穩(wěn)定控制作用，有效抑制患兒腦部神經(jīng)元的重復(fù)放電，減少突觸沖動(dòng)的傳導(dǎo)，改善患兒腦內(nèi)異常電波的發(fā)生［9］。同時(shí)，奧卡西平還可增加患兒鉀通道的傳導(dǎo)性，并能調(diào)節(jié)高電壓激活鈣通道，改善患兒的驚厥癥狀［10］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒總有效率顯著高于對照組，表明奧卡西平聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練能進(jìn)一步提高臨床療效。治療第1，3，6個(gè)月，觀察組患兒的癲癇發(fā)作頻次均顯著低于對照組，表明奧卡西平可明顯緩沖癲癇發(fā)作頻次；觀察組患兒的MMSE，F(xiàn)IQ，QOLIE-AD-48評(píng)分均顯著高于對照組，表明奧卡西平能改善患兒的認(rèn)知功能、智力及生活質(zhì)量。這與以往的研究結(jié)果［11-12］一致。

癲癇的發(fā)生也會(huì)伴隨體內(nèi)某些生物學(xué)指標(biāo)水平的改變，如HCY和ICAM-1水平的升高可能參與了癲癇的發(fā)生、發(fā)展過程，BDNF對神經(jīng)元的活性與生長具有促進(jìn)作用，當(dāng)其水平升高對于患兒的腦神經(jīng)元功能有保護(hù)作用［13-14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒的HCY和ICAM-1水平均顯著低于對照組，BDNF顯著高于對照組，表明奧卡西平能改善患兒癲癇相關(guān)的血清生物學(xué)指標(biāo)水平，也從分子生物學(xué)角度證實(shí)了奧卡西平治療癲癇的有效性。

兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，觀察組較對照組未顯著上升，提示治療安全性良好。奧卡西平進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)系統(tǒng)中是以一種無活性的前體形式存在，因此減少了藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，奧卡西平聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練治療癲癇能進(jìn)一步提高治療效果，降低癲癇發(fā)作頻次，提高患兒認(rèn)知功能、智力水平、生活質(zhì)量等各項(xiàng)評(píng)分，改善患兒HCY，ICAM-1，BDNF等血清生物學(xué)指標(biāo)水平，且安全性好，值得臨床推廣。