不同劑量阿立哌唑?qū)W氮平治療精神分裂癥穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響*

王建欣，楊繼章，劉艷菊，楊 蘭，高明龍

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

奧氮平屬第2代抗精神病藥物，可快速緩解精神分裂癥的急性癥狀，對(duì)陰性癥狀和陽性癥狀均有顯著療效，但長(zhǎng)期應(yīng)用奧氮平會(huì)增加代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，增加病死率［1-3］。阿立哌唑是一種新型非典型抗精神病藥物，療效明確，對(duì)體質(zhì)量及糖脂代謝影響較小，幾乎不會(huì)引起血清催乳素升高［4-5］。近年的研究指出，使用奧氮平聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥，快速有效且能避免奧氮平長(zhǎng)期不良反應(yīng)的發(fā)生［6-7］。奧氮平與阿立哌唑均主要經(jīng)細(xì)胞色素酶P450-CYP2D6代謝，理論上聯(lián)用阿立哌唑后可能會(huì)影響奧氮平的消除，導(dǎo)致奧氮平血藥濃度升高。目前，阿立哌唑?qū)W氮平血藥濃度是否有影響尚未見報(bào)道，且二者聯(lián)用時(shí)給藥劑量無統(tǒng)一定論。本研究中對(duì)比分析了聯(lián)用不同劑量阿立哌唑治療精神分裂癥前后奧氮平的血藥濃度變化，為臨床兩藥聯(lián)用時(shí)制訂合理給藥方案提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

4000Q TRAP型質(zhì)譜儀，配有電噴霧電離子（ESI）源（美國AB Sciex公司）；HPLC-30A型液相色譜系統(tǒng)（包括液相輸液泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱，日本島津公司）；AnaLyst TF 1.6 軟件（美國 AB Sciex公司）。

1.2 試藥

奧氮平對(duì)照品（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)為 ODN-180102YC0180，含量為 99.9% ）；咖啡因（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)為171215-2010，含量為99.9%）；奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20010799，批號(hào)為190311，規(guī)格為每片10 mg）；阿立哌唑片（上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041507，批號(hào)為 180854，規(guī)格為每片 10 mg）。

2 方法與結(jié)果

2.1 受試者選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第四版）》（DSM-Ⅳ）關(guān)于精神分裂癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）的總分不超過60分，處于精神分裂癥穩(wěn)定期；遵醫(yī)囑規(guī)律服用奧氮平（20 mg／d）單藥治療2周以上；患者及家屬簽署知情同意書。本研究方案已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)阿立哌唑或奧氮平過敏；同時(shí)使用其他抗精神病藥物；藥物或酒精依賴史；妊娠期或哺乳期，或近期有妊娠計(jì)劃；藥物依從性差；伴有嚴(yán)重的心血管疾病、肝病、腎病、血液病、內(nèi)分泌疾病。

中止標(biāo)準(zhǔn)：安全原因（如無法耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)）；試驗(yàn)中患者依從性變差；試驗(yàn)中妊娠；失訪；患者或家屬撤銷知情同意書。

受試者情況：選取河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科收治的精神分裂癥患者36例，其中男20例，女16例；平均年齡（34 ±7.52）歲；平均體質(zhì)量（62 ±5.23）kg。

2.2 給藥方法與樣本采集

將36例患者隨機(jī)分為A，B，C 3組，各12例。A組、B組、C組患者給予阿立哌唑片的劑量分別為5，10，15 mg／d。每組患者分別在合并阿立哌唑治療前與治療后第7天清晨給藥前，從肘靜脈采集血漿約4.0 mL，置乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，于4℃及4 000 r／min條件下離心10 min，將離心所得血漿轉(zhuǎn)移至干凈離心管中，置-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

2.3 血漿樣本處理

精密量取血漿100 μL，置塑料離心管中，加入內(nèi)標(biāo)溶液 10 μL、甲醇 10 μL，渦旋混勻 30 s，加入甲醇 280 μL，渦旋混勻 60 s，于 4 ℃下離心 10 min（1.510 4 r／min），取上清液，經(jīng)0.22 μm濾膜過濾，進(jìn)樣分析。

2.4 色譜條件

色譜柱：PhenomenexKinetexXB-C18柱（50mm×3mm，2.6 μm）；流動(dòng)相：甲醇（A）-2%甲酸水（B），梯度洗脫，0～2 min時(shí) 30%A→80%A，2～4 min時(shí)80%A，4～5 min時(shí) 80%A→30%A；流速：0.4 mL ／min；柱溫：40 ℃；進(jìn)樣量：5 μL。

2.5 質(zhì)譜條件

ESI：選擇性離子監(jiān)測(cè)（MRM），正離子模式；源噴射電壓（IS）：5 500.00 V；離子源溫度（TEM）：600.00 ℃ ；霧化氣（GS1，N2）壓力：379.22 kPa；輔助氣（GS2，N2）壓力：379.22 kPa；氣簾氣（CUR，N2）壓力：137.90 kPa。接口加熱，全程通入N2，MRM模式定量。奧氮平和咖啡因的去簇電壓分別為102.00 V和82.76 V，碰撞能量分別為34.00 eV和26.00 eV，用于定量分析的離子對(duì)分別為m／z314.2→283.3 和m／z195.1→138.1。

2.6 方法學(xué)考察

專屬性考察：按2.3項(xiàng)下方法分別處理空白血漿、加入奧氮平標(biāo)準(zhǔn)溶液的血漿及給藥后第7天收集的血漿。結(jié)果，奧氮平和內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為0.57 min和1.11 min。空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)及其他物質(zhì)對(duì)奧氮平和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定無干擾，專屬性好。色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量下限確定：取空白血漿100 μL，加入相應(yīng)濃度奧氮平和內(nèi)標(biāo)對(duì)照品工作液各10 μL，配制成奧氮平質(zhì)量濃度分別為 1.00，5.00，10.00，20.00，50.00，80.00，100.00 ng／mL 的溶液，按 2.3 項(xiàng)下方法自“渦旋30 s”進(jìn)行同法操作，以待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)的峰面積之比（Y）對(duì)待測(cè)物質(zhì)的質(zhì)量濃度（X）進(jìn)行線性回歸，權(quán)重系數(shù)為1／X2，得奧氮平標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程Y＝188X＋1.921 04，r＝0.986 5（n＝7）。結(jié)果表明，奧氮平質(zhì)量濃度在 1.00～100.00 ng／mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好，定量下限為 1.00 ng／mL。

精密度與回收試驗(yàn)：取空白血漿，分別制備低、中、高質(zhì)量濃度（5.00，20.00，80.00 ng／mL）奧氮平質(zhì)控樣品，各6份。按2.3項(xiàng)下方法自“渦旋混勻30 s”同法操作，連續(xù)制備3 d并測(cè)定，分別計(jì)算準(zhǔn)確度和日內(nèi)、日間精密度。取低、中、高質(zhì)量濃度（5.00，20.00，80.00 ng／mL）奧氮平血漿質(zhì)控樣品各6份，按2.3項(xiàng)下自“渦旋混勻30 s”同法操作，得相應(yīng)峰面積（A）；同時(shí)，另取5份100 μL 的空白血漿，加入甲醇 290 μL，渦旋混勻 60 s，于 4 ℃ 下離心 10 min（1.510 4 r／min），取上清液，經(jīng)0.22 μm濾膜過濾，取上清液，加入相應(yīng)質(zhì)量濃度的奧氮平和內(nèi)標(biāo)溶液適量，渦旋混合60 s，進(jìn)樣分析，得相應(yīng)峰面積（B）。以A／B比值計(jì)算提取回收率。結(jié)果顯示，奧氮平低、中、高質(zhì)量濃度血漿質(zhì)控樣品的日內(nèi)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）分別為 5.12% ，7.47% ，5.48% ；日間RSD 分別為 4.04% ，6.53% ，7.26% 。高、中、低質(zhì)量濃度奧氮平血漿質(zhì)控樣品回收率分別為（96.24±7.57）% ，（95.67 ± 8.97）% ，（104.27 ± 9.68）%。

基質(zhì)效應(yīng)：取空白血漿，分別配制低、中、高質(zhì)量濃度（5.00，20.00，80.00ng／mL）奧氮平質(zhì)控樣品各 6份，進(jìn)樣分析，得相應(yīng)峰面積（C）；用純水代替血漿，進(jìn)行上述操作，進(jìn)樣分析，得相應(yīng)峰面積（D）。內(nèi)標(biāo)歸一化的基質(zhì)因子＝C／D×100%。結(jié)果表明，奧氮平低、中、高質(zhì)量濃度血漿質(zhì)控樣品的內(nèi)標(biāo)歸一化的基質(zhì)因子分別為99.73% ，98.89% ，101.63% ，RSD低于 15.00% ，提示樣品測(cè)定不受基質(zhì)效應(yīng)影響。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取空白血漿，分別配制低、中、高質(zhì)量濃度（5.00，20.00，80.00ng／mL）奧氮平質(zhì)控樣品各 6 份。分別考察在室溫放置8 h、處理后室溫放置3 d、反復(fù)凍融3次、-20℃凍存1周和4周的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，奧氮平低、中、高質(zhì)量濃度血漿質(zhì)控樣品在考察條件下，測(cè)定結(jié)果的RSD低于15.00%，表明方法穩(wěn)定性良好。

2.7 血藥濃度測(cè)定

采用高效液相色譜法串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定每組患者在合并阿立哌唑治療前與治療后第7天的奧氮平血漿濃度。采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，與聯(lián)用阿立哌唑前相比，合并不同劑量阿立哌唑（5，10，15 mg／d）治療后第 7 天 3 組患者奧氮平血藥濃度均有升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 3組患者聯(lián)合阿立哌唑治療前與治療后第7天奧氮平血藥濃度的變化比較（±s，ng／mL，n＝12）

表1 3組患者聯(lián)合阿立哌唑治療前與治療后第7天奧氮平血藥濃度的變化比較（±s，ng／mL，n＝12）

組別A組B組C組治療前25.76 ± 4.36 24.63 ± 4.86 27.11 ± 4.99治療后第7天32.96 ± 6.50 31.91 ± 6.19 37.03 ± 7.89 t值P值-3.05-3.07-3.53 0.006 0.006 0.002

3 討論

精神分裂癥復(fù)發(fā)率與致殘率極高［8］。奧氮平作為一線抗精神病藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，為避免其長(zhǎng)期應(yīng)用增加患者代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，臨床常聯(lián)用阿立哌唑治療，但對(duì)加入阿立哌唑的劑量尚無定論［9-10］，也不清楚聯(lián)用阿立哌唑?qū)W氮平血藥濃度的影響。

本研究中采用了快速、準(zhǔn)確、靈敏的高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)36例精神分裂癥患者使用不同劑量阿立哌唑前后的奧氮平血藥濃度進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果表明，聯(lián)用阿立哌唑提高了奧氮平在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可能原因是，奧氮平與阿立哌唑都主要經(jīng)細(xì)胞色素酶P450-CYP2D6代謝［12-13］，二者在代謝過程中可能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，故聯(lián)用阿立哌唑后可能導(dǎo)致奧氮平在體內(nèi)的代謝減慢，引起血藥濃度升高。

參 考 https: ／／reference.medscape.com 和 https: ／／www.drugs.com中關(guān)于對(duì)藥物相互作用的分級(jí)，奧氮平與阿立哌唑聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為中等，可能導(dǎo)致麻痹性腸梗阻，也可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。通常避免聯(lián)用，僅在特殊情況下使用，二者聯(lián)用時(shí)需重視早期開展血藥濃度監(jiān)測(cè)。若發(fā)現(xiàn)血藥濃度高于其限定范圍，為確保患者用藥安全有效，就應(yīng)及時(shí)調(diào)整給藥方案，使二者的血藥濃度維持在最佳范圍，以便達(dá)到個(gè)體化給藥，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，達(dá)到更好的治療效果。