一種消毒噴膜劑的制備工藝研究*

鞠 博 ，唐 華 ，唐 倩 ，張 雪 △，蘭作平 ，談利紅

（1.國家衛(wèi)生健康委能力建設和繼續(xù)教育中心，北京 100044； 2.重慶市食品藥品檢驗檢測研究院，重慶401121； 3.重慶醫(yī)藥高等?？茖W校，重慶 401331； 4.重慶市藥物制劑工程技術研究中心，重慶 401331）

中藥治療燒燙傷的作用機制，與促進組織生長因子分泌及釋放、減輕炎性反應、調控膠原的合成及代謝、促進上皮細胞增殖、清除氧自由基、調節(jié)纖維結合蛋白及創(chuàng)面微量元素功能等［1-3］相關。在燒傷治療中，存在創(chuàng)面疼痛、進行性壞死、易感染、瘢痕愈合等難題，開發(fā)新型、高效的燒傷藥物是亟待解決的問題。本研究中，以紫草［4］340、灰氈毛忍冬［4］30、花椒［4］159、冰片［4］146、響鈴草，以及國家標準《酚類消毒劑衛(wèi)生要求》（GB27947-2011）中收載的對氯間二甲苯酚，與聚乙烯吡咯烷酮等成膜材料進行配伍，制成噴膜劑，為中藥在治療燒燙傷的臨床應用及開發(fā)提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TYHD-600型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司，功率為 100 W，頻率為 20／40 kHz）；HH-6D 型數(shù)顯恒溫水浴鍋（江蘇凱航儀器有限公司）；JV711-DS-673型稱量秤（北京中西遠大科技有限公司，量程為3 kg／1 g，1 ／3 000 雙量程）；Ti-S 型倒置熒光顯微鏡（日本尼康公司）；DZF-6020型真空干燥箱（上海今友試驗設備有限公司）；HY3585型噴霧瓶（廣州祿裕包裝制品有限公司）；其他試驗裝置如量筒、燒杯等均為實驗室常用設備。

1.2 試藥

紫草（亳州市淞源堂藥業(yè)有限公司，批號為308）；灰氈毛忍冬（安康康元醫(yī)藥科技有限公司，批號為30070）；響鈴草（保定仙德中藥銷售有限公司，批號為0241）；花椒（漢源縣康源調味食品廠）；冰片（源葉生物公司，CAS號為464437）；對氯間二甲苯酚（福建佑齊易醫(yī)藥貿(mào)易有限公司，CAS號為88040）；羥丙甲纖維素（HPMC，武漢潤興源科技有限公司，批號為HPMC400）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30，常州市海拓實驗儀器有限公司，CAS號為9003398）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 藥材提取

根據(jù)前期試驗基礎，對相關藥材進行提取，得相應紫草提取液、灰氈毛忍冬提取液、響鈴草提取液，過濾，濾液和花椒揮發(fā)油作為噴膜劑的組成部分，備用。

2.2 噴膜劑制備

采用95%乙醇溶解對氯間二甲苯酚和冰片，混合，將混合液與紫草、灰氈毛忍冬、響鈴草藥物濾液和花椒揮發(fā)油攪拌均勻，靜置24 h，濾過，離心分離，收集濾液，調整至1 000 mL（乙醇體積分數(shù)為40% ～45%），混合，將PVP-K30和HPMC在攪拌下加入，制成噴膜劑，進一步進行成膜性測試。

2.3 成膜材料選擇

PVP-K30體積分數(shù)篩選：將可變因素進行控制，將 HPMC體積分數(shù)設為 0.5%，乙醇體積分數(shù)設為43%，PVP-K30體積分數(shù)分別設為3%，4%，5%，6%，7%，8%，以噴膜劑噴出狀態(tài)、流失性、成膜時間為評價指標，篩選PVP-K30的較佳體積分數(shù)。結果見表1?？梢?，PVP-K30的體積分數(shù)為6%時，成膜時間為4 min 20 s，噴膜劑以霧狀噴出，相對效果較好；PVP-K30的體積分數(shù)分別為5%和7%時，流失性也小，成膜時間分別為5 min 13 s和4 min 47 s，呈霧狀噴出，效果也較好，表明PVP-K30體積分數(shù)選擇范圍為5% ～7%。

表1 不同體積分數(shù)PVP-K30、HPMC、乙醇對噴膜劑噴出狀態(tài)、流失性及成膜時間的影響

HPMC體積分數(shù)篩選：對可變因素進行控制，將PVP-K30的體積分數(shù)設為6%，乙醇的體積分數(shù)設為43%，HPMC的體積分數(shù)分別設為 0.1%，0.2%，0.3% ，0.4% ，0.5% ，0.6% ，以噴膜劑噴出狀態(tài)、流失性、成膜時間為評價指標，篩選HPMC的較佳體積分數(shù)。結果見表1。可見，HPMC的體積分數(shù)為0.3%時，成膜時間為4 min 12 s，噴膜劑以霧狀噴出，相對效果較好；HPMC的體積分數(shù)分別為0.2%和0.4%時，流失性也小，成膜時間分別為4 min 23 s和4 min 58 s，也呈霧狀噴出，效果也較好，表明HPMC體積分數(shù)選擇范圍為0.2% ～0.4%。

乙醇體積分數(shù)篩選：對可變因素進行控制，將PVP-K30的體積分數(shù)設為6%，HPMC的體積分數(shù)設為0.3%，乙醇的體積分數(shù)分別設為40%，41%，42%，43%，44%，45%，以噴膜劑噴出狀態(tài)、流失性、成膜時間為評價指標，篩選乙醇的較佳體積分數(shù)。結果見表1?？梢姡掖嫉捏w積分數(shù)為42%時，成膜時間為4 min 18 s，噴膜劑以霧狀噴出，效果相對較好；乙醇的體積分數(shù)分別為43%和44%時，流失性也小，成膜時間分別為4 min 37 s和5 min 3 s，呈霧狀噴出，效果也較好，表明乙醇體積分數(shù)選擇范圍為42%～44%。

2.4 噴膜劑制備工藝的正交試驗

試驗設計：在單因素試驗基礎上，考察影響較大的PVP-K30體積分數(shù)（因素A）、HPMC體積分數(shù)（因素B）、乙醇體積分數(shù)（因素 C）3個因素的水平，選擇PVP-K30體積分數(shù)分別為5%，6%，7%，HPMC體積分數(shù)分別為 0.2% ，0.3% ，0.4% ，乙醇體積分數(shù)分別為42%，43%，44%。采用3因素3水平正交試驗，對上述3個因素進行優(yōu)化。詳見表2。

表2 正交試驗因素水平表（%）

試驗結果：采用 Design-Expert 8.0.6軟件對試驗數(shù)據(jù)進行回歸分析，并以噴出狀態(tài)、流失性、成膜時間為考察指標，優(yōu)化噴膜劑的制備工藝。結果見表3和表4。

結果分析：因素A的差異有統(tǒng)計學意義；因素B無差異；因素C有影響，但差異無統(tǒng)計學意義。即影響噴膜劑的因素主次為因素A＞因素C＞因素B。因此，得出最佳制劑組成為6%PVP、0.2%HPMC、42%乙醇。

2.5 質量評價

根據(jù)正交試驗優(yōu)化得出的最佳工藝處方制備3批樣品（批號分別為CKSF1，CKSF2，CKSF3）進行重復驗證試驗，考察樣品的性狀、成膜時間、酸堿度、透氣性、吸濕性等，對樣品進行質量評價。

性狀：本品為無色澄清液體，氣味芳香。

酸堿度：參照2015年版《中國藥典（一部）》規(guī)定pH測定方法［4］，分別測定3批樣品（批號分別為 CKSF1，CKSF2，CKSF3）的pH。結果見表5。樣品的藥液pH的平均值為 5.87，而人體的正常皮膚表面 pH 為 5.0～7.0，pH平均值為5.87，因此藥液不會因自己本身的酸堿度導致皮膚刺激。

表3 噴膜劑的正交試驗結果

表4 正交試驗方差分析結果

表5 3批樣品pH測試結果

透氣性：要保證皮膚毛孔正常運轉，就要保證樣品的透氣性。參照文獻［5］，分別取10 mL試管2個，烘干（標記為1號和2號），分別向2個試管中各加入1.0 g無水Na2SO4，同時稱定總質量。將樣品噴撒后形成的膜裁剪為適宜大小，對1號試管進行封口，置飽和NaCl溶液中，室溫下靜置過夜，24 h后取出，除掉封口的藥膜，然后進行稱量，記錄。平行3次，取平均值。以只加無水Na2SO4的2號試管作為空白對照。透氣性（%）＝（M2-M1）／（M4-M3）×100%。其中，M1為 1 號試管與無水Na2SO4的質量，M2為透氣24 h后1號試管與無水Na2SO4的質量，M3為2號試管與無水Na2SO4的質量，M4為透氣24 h后2號試管與無水Na2SO4的質量。結果見表6?？梢姡さ钠骄笟庑詾?6.65%。

吸濕性：噴膜劑的吸濕有利于膜中藥物的釋放，因此，要考察藥品的吸濕性。取10 mL試管，烘干，稱定質量。將樣品噴撒后形成的膜裁剪為邊長（d）為1 cm的正方形，置試管口，在40℃恒溫干燥箱中干燥至恒重，記錄其總質量。將其放入飽和NaCl溶液中，室溫靜置過夜，24 h后取出，稱定質量。平行測3組數(shù)據(jù)，取平均值。吸濕性（% ）＝（M2-M1）／（M1-M）×100% 。其中，M為空試管質量，M1為干燥至恒重的膜與試管的質量，M2為24 h后試管與膜的質量。結果見表7?？梢?，膜的平均吸濕性為14.98%。

表6 透氣性測試結果

表7 吸濕性測試結果

成膜時間：在溫度保持在37℃條件下，將3份噴膜劑噴涂在載玻片上（76 mm×26 mm），當藥膜不在沾手時停止觀察，記錄3份噴膜劑噴涂的成膜時間。結果見表8?？梢姡瑖娔┑钠骄赡r間為4 min 18 s。

表8 成膜時間測試結果

3 討論

目前，對于燒燙傷的治療，均以西藥為主，其在燒燙傷治療過程中運用廣泛，也有一定的療效，但不良反應明顯［1］。磺胺嘧啶銀雖有抗菌效果，但長期使用易導致全身并發(fā)癥（如腎毒性等）［6］。中藥對輕、中度燒燙傷都有一定治療效果，不僅藥源豐富、配制簡單、價格低廉、療效顯著，同時還有豐富的劑型［7］，如濕潤燒傷膏、愈寧舒燒燙傷膏等，但存在炎性反應、傷口細菌滋生、患處疼痛異常等問題。

噴膜劑是結合膜劑與噴霧劑等新型給藥劑型優(yōu)點的一種透皮制劑，以液體形式存在，使用時，噴在傷口表面，在傷口表面快速形成一層透氣性良好的藥膜，不僅可延長藥物在傷口的作用時間，提高藥效；同時，還對傷口有抑菌、抗炎及保護作用［8］。呂翠葉等［9］報道，殼聚糖生物膜護傷噴膜劑在促進傷口愈合方面療效較好。中藥噴膜劑的制備方法是采用適當?shù)姆椒ㄌ崛〖凹兓玫街饕幮С煞?，再加入適當?shù)某赡げ牧霞拜o料混合制備而成，制備過程較簡單，但對于噴膜劑的質量評價無統(tǒng)一標準。因此，為了科學、客觀地評價噴膜劑的質量，本研究中從噴膜劑的性狀、透氣性、吸濕性、pH、成膜時間等方面對其進行綜合評價。其中，性狀反映噴膜劑的直接外觀，透氣性反映膜的通透性，吸濕性有利于膜中藥物的釋放，pH反映對皮膚的損傷，成膜時間反映順應性，同時也反映膜的完整性、均勻度、有無氣泡及柔韌性等。

本研究中建立的消毒噴膜劑的制備方法簡便，快速，重復性好。最優(yōu)的處方為 6%PVP-K30、0.2%HPMC及42%乙醇。性狀為無色澄清液體，氣味芳香；平均pH為5.87；平均透氣性為16.65%；平均吸濕性為14.98%；平均成膜時間為4 min 18 s。此藥膜成膜時間短，pH適中，具有一定吸濕性與透氣性，可保持藥膜的柔韌性與透氣性。同時，成膜效果好，膜感官柔軟性好，噴射效果穩(wěn)定，可為藥物的釋放提供便利。

志謝：本課題的選題及研究過程得到了重慶茵明生物科技有限公司的全力支持，感謝林焱老師的悉心指導。