連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)在藥物分子合成中的研究進(jìn)展

劉全,張釗，邵先釗，王偉，季曉暉

（陜西理工大學(xué)，陜西省催化基礎(chǔ)與應(yīng)用重點實驗室，陜西漢中723000）

快速、經(jīng)濟、高效、綠色的技術(shù)手段正成為現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)高速發(fā)展所不斷追求的目標(biāo)[1-3]。在此背景下，流動化學(xué)（Flow Chemistry）技術(shù)應(yīng)運而生，自二十世紀(jì)90年代初流動化學(xué)技術(shù)概念首次提出以來，其以與傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)（Batch Reaction）不同的反應(yīng)器結(jié)構(gòu)和反應(yīng)模式，可以實現(xiàn)傳熱與傳質(zhì)效率高、反應(yīng)安全性高、反應(yīng)時間短以及反應(yīng)參數(shù)控制精準(zhǔn)等優(yōu)點，在有機合成特別是藥物分子合成領(lǐng)域得到快速發(fā)展[4-8]。流動化學(xué)已經(jīng)經(jīng)過幾十年的發(fā)展，但目前醫(yī)藥化工仍主要依賴于間歇式或半間歇式生產(chǎn)。隨著國家對醫(yī)藥化工領(lǐng)域安全性要求的不斷提升以及綠色化學(xué)理念的普及，具有連續(xù)化、自動化、智能化的流動化學(xué)技術(shù)必然成為未來醫(yī)藥化工行業(yè)的發(fā)展方向[9-13]。

連續(xù)流技術(shù)可以輕易地與其他輔助技術(shù)（例如微波、負(fù)載試劑或催化劑、光化學(xué)、感應(yīng)加熱、電化學(xué)、3D打印和色譜分析檢測等）相結(jié)合，這些組合可使工藝實現(xiàn)完全自動化，提高反應(yīng)效率，并在許多情況下實現(xiàn)可持續(xù)性[14-16]。除此之外，在連續(xù)流條件下，借助小規(guī)模連續(xù)進(jìn)料方式的特點，一些化學(xué)合成的風(fēng)險可以被降到最低，從而安全地實現(xiàn)有機中間體和原料藥的制備。因此，流動化學(xué)技術(shù)已逐漸被國外諸如禮來、輝瑞等大型藥企作為合成天然化合物和原料藥（API，Active Pharmaceutical Ingredient）分子的工具而廣泛使用。本文對近年來有機藥物分子的流動化學(xué)技術(shù)合成方法進(jìn)行綜述，旨在為藥物分子流動化學(xué)合成工藝改進(jìn)與新型藥物分子流動化學(xué)合成設(shè)計提供有益參考。

1 流動化學(xué)反應(yīng)的分類

利用流動化學(xué)進(jìn)行藥物分子的合成中所涉及的反應(yīng)類型從反應(yīng)物相態(tài)可以分為氣-液反應(yīng)、固-液反應(yīng)、氣-液-固反應(yīng)、液-液反應(yīng)、液-液-固反應(yīng)。

1.1 氣-液反應(yīng)

藥物合成中傳統(tǒng)的氣-液反應(yīng)通常效率較低，這主要是由于兩相的接觸面積較小，因而通常需要加壓和持續(xù)攪拌進(jìn)行，如果使用危險氣體大量制備時，會造成反應(yīng)危險性增大，同時能耗也隨之加大。而流動化學(xué)的反應(yīng)器體積小，主要通過延長時間增加產(chǎn)量，這就很好地保證了實驗的安全性。一氧化碳（CO）是藥物合成中引入羰基的重要反應(yīng)底物，但是，眾所周知一氧化碳無色無味，具有很強的毒性。目前，已有大量研究小組報道利用流動化學(xué)進(jìn)行一氧化碳鈀催化羰基化反應(yīng)。其中，Ley小組報道了利用管中管（tube-in-tube）載氣裝置進(jìn)行鈀催化羰基化反應(yīng)的實例。這樣的設(shè)計可以使氣體與液體在與催化劑接觸前充分混合，通過優(yōu)化溶劑體系從而實現(xiàn)芳基溴化物與甲醇生成芳基羰甲氧基高效的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率[17]。

圖1 常見的氣-液反應(yīng)流程示意圖

目前除了一氧化碳外，二氧化碳、氧氣、臭氧、氫氣、氨氣、氟氣、氯氣和氯化氫等氣體也已經(jīng)報道利用流動化學(xué)技術(shù)應(yīng)用于藥物分子中間體的合成（見圖1）。

1.2 固-液反應(yīng)

在連續(xù)流動中，涉及固體的化學(xué)反應(yīng)主要在填充床反應(yīng)器中進(jìn)行。由于在這些轉(zhuǎn)化中不需要額外的催化劑回收步驟，因而多相催化是連續(xù)流動技術(shù)的主要優(yōu)勢領(lǐng)域。鈀催化的碳-碳鍵和碳-雜原子間耦合反應(yīng)是藥物中間體合成的重要手段。目前通過流動化學(xué)的固-液反應(yīng)可以輕松實現(xiàn)諸如Suzuki-Miyaura（有機硼）、Mizoroki-Heck（烯烴）和Negishi（有機鋅）的偶聯(lián)反應(yīng)。另外，已有報道利用流動化學(xué)固-液反應(yīng)合成不穩(wěn)定或有毒的藥物中間體。

Alcázar組報道了利用SiliaCat-DPP-Pd材料作為高效的鈀催化劑，該催化劑中鈀的附著較好不易脫附[18]。在優(yōu)化的條件下，實現(xiàn)了有機硼衍生物與芳基氯化物和芳基三氟甲磺酸酯合成二芳基化合物。值得注意的是，在0.15 M的底物濃度與60℃的反應(yīng)溫度下，僅停留5 min就可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，研究表明，鈀催化劑在8 h的連續(xù)反應(yīng)中轉(zhuǎn)化率和選擇性沒有下降，在得到的反應(yīng)混合物中僅發(fā)現(xiàn)了30×10-9鈀的殘留，這充分顯示了鈀負(fù)載催化固-液反應(yīng)在流動應(yīng)用方面的潛力。除了非均相金屬催化反應(yīng)，非均相有機催化反應(yīng)也是固-液反應(yīng)的發(fā)展方向，目前已有較多研究（見圖2）。

圖2 常見的固-液反應(yīng)流程示意圖

1.3 氣-液-固反應(yīng)

在藥物合成中最重要的一個反應(yīng)就是催化加氫，反應(yīng)過程中底物和氫氣吸附在催化劑表面。氫氣分解成氫原子，并添加到不飽和碳-碳鍵中，從而最終從催化表面解吸得到所需的化合物。這一類重要的反應(yīng)可廣泛實現(xiàn)烯烴、炔烴或芳烴的還原，另外還包括腈、酰胺、疊氮化物、硝基和羰基化合物的還原與去保護。利用流動化學(xué)中的氣-液-固反應(yīng)體系可以實現(xiàn)催化加氫反應(yīng)（見圖3）。

圖3 常見的氣-液-固反應(yīng)流程示意圖

Jones研究小組報道了一種革命性的連續(xù)氫化反應(yīng)系統(tǒng)，其利用集成的電解槽從去離子水中電解生成氫氣[19]。反應(yīng)過程不需要氫氣瓶，大大降低安全風(fēng)險。用電動閥控制生成的氫氣進(jìn)入由多孔鈦熔塊制成的反應(yīng)混合器中，以確保有效混合。進(jìn)一步將混合物通入精確加熱填充床反應(yīng)器，同時用可調(diào)背壓調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)壓力，用兩個壓力傳感器進(jìn)行過程監(jiān)控。該系統(tǒng)可在10℃～150℃和100 bar的最大壓力下使用，從而大大降低了催化氫化反應(yīng)的危險性。更值得注意的是，如果將電解槽的去離子水換成重水，還可以實現(xiàn)在藥物分子中引入氘原子。這為藥物分子的設(shè)計提供更多的可能性。

1.4 液-液反應(yīng)

在液-液反應(yīng)中，利用注射泵輸送各個相，用T型混合器進(jìn)行反應(yīng)底物混合。在聚四氟乙烯（PTFE）線圈反應(yīng)器或聚甲基丙烯酸甲酯芯片反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)。與傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)相比，流動反應(yīng)可以大大提升兩相的接觸面積，從而提升反應(yīng)產(chǎn)率（見圖4）。

圖4 常見的液-液反應(yīng)流程示意圖

Kappe研究小組報道了利用液-液反應(yīng)體系進(jìn)行Bucherer-Bergs反應(yīng)合成海因的工作[20]。在反應(yīng)中，醛或酮和氰化物陰離子結(jié)合形成各自的氰醇，最終與氨和二氧化碳反應(yīng)得到所需的雜環(huán)骨架。氣態(tài)試劑是通過（NH4）2CO3的原位熱分解生成。一般的間歇式反應(yīng)需要將羰基化合物、KCN和（NH4）2CO3的混合物在水和乙醇中回流數(shù)小時甚至數(shù)天才能反應(yīng)完。而在連續(xù)流法中，將底物在乙酸乙酯和水中混合，將哈氏合金線圈反應(yīng)器加熱至120℃并保持20 bar的壓力。反應(yīng)中的高壓使得分解的氣體很好地與底物混合，從而大大縮短了反應(yīng)時間，提升了反應(yīng)效率。

1.5 液-液-固反應(yīng)

目前報道的基于液體-液體-固體反應(yīng)體系相對較少，Bogdan等[21]報道了連續(xù)流動反應(yīng)中醇類三相氧化的一個實例。首先將四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）固定在環(huán)氧乙烷樹脂上，并將材料填充到聚合物管中。將含有NaOCl和KBr的水相與DCM中的苯甲醛溶液在Y型混合器中混合。當(dāng)混合物進(jìn)入填充床反應(yīng)器時，TEMPO立即乳化離開填充床，使有機相和水相合并，在反應(yīng)溫度0℃、停留時間4.8 min的條件下，各種伯、仲醇均被成功地氧化為相應(yīng)的醛和酮，得到較好的氣相色譜產(chǎn)率。

2 結(jié)論與展望

通過這些年流動化學(xué)技術(shù)不斷地發(fā)展進(jìn)步，原料藥的制備基本可以實現(xiàn)流動化學(xué)連續(xù)化生產(chǎn)，但是流動化學(xué)仍然面臨一系列難題。例如，雖然反應(yīng)過程實現(xiàn)連續(xù)化，但后處理過程例如重結(jié)晶或萃取等仍需要通過批處理的方式進(jìn)行。如何實現(xiàn)藥物一套整合的連續(xù)流動工藝制備均符合動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP），使藥物合成過程中，每一步合成都在在線質(zhì)量控制系統(tǒng)監(jiān)控下進(jìn)行以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。這無疑是藥品連續(xù)生產(chǎn)需要解決的一大難題。同時，發(fā)展更加智能，操作更加簡便的連續(xù)流反應(yīng)平臺，也是未來連續(xù)流技術(shù)的發(fā)展方向之一。希望在不久的將來，流動化學(xué)技術(shù)能為全人類的健康貢獻(xiàn)一份力量。