甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖對絕經(jīng)期糖尿病患者糖脂代謝、空腹C肽、血管內(nèi)皮功能及炎癥因子的影響

甘明珠

糖尿病是一種自身免疫性疾病，發(fā)病率較高，長期存在的高血糖會導(dǎo)致機(jī)體各器官出現(xiàn)慢性損害[1]。絕經(jīng)期女性由于內(nèi)分泌紊亂、雌激素水平分泌減少，導(dǎo)致絕經(jīng)期女性患糖尿病的幾率大大增加，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量及生命健康[2-3]。目前，臨床上治療糖尿病主要以口服降糖藥物和注射胰島素為主，但治療不當(dāng)易造成腎功能損害。因此，尋找一種有效控制血糖、促進(jìn)胰島分泌功能恢復(fù)的治療方法尤為重要?，F(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)，甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖對調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、緩解糖尿病相關(guān)癥狀具有重要意義[4-5]。本文旨在探討甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療對絕經(jīng)期糖尿病患者糖脂代謝、空腹C肽、血管內(nèi)皮功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2019年5月在海軍安慶醫(yī)院治療的絕經(jīng)期糖尿病患者82例為研究對象，診斷參照美國糖尿病學(xué)會制定的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)(2018年版)》[6]中關(guān)于絕經(jīng)期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或者隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。按照隨機(jī)數(shù)字表法將全部患者分為觀察組和對照組，每組41例。觀察組患者年齡(66.31±4.18)歲，范圍51～78歲；病程(9.74±3.66)年，范圍5～16年。對照組患者年齡(69.03±5.27)歲，范圍53～82歲；病程(11.33±3.40)年，范圍7～18年。2組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、疾病類型等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均獲得醫(yī)院倫理委員會審核且批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)絕經(jīng)期女性；(3)獲得知情同意，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非絕經(jīng)期女性；(2)合并其他自身免疫性疾病及嚴(yán)重的心、肝、腎等功能障礙者；(3)過敏體質(zhì)及精神異常者。

1.3 治療方法 2組患者均采用常規(guī)健康宣教、飲食干預(yù)及運動指導(dǎo)等對癥支持治療，在此基礎(chǔ)上，對照組給予阿卡波糖膠囊治療(生產(chǎn)廠家：四川綠葉制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020391 )，用法：口服，初始劑量50 mg/次，3次/d，逐漸加至100 mg/次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用甘精胰島素注射液治療[生產(chǎn)廠家：賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140052]，用法：皮下注射，初始劑量0.2 U/kg，睡前注射，1次/d。2組均連續(xù)治療3個月。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者多飲、多食等癥狀明顯緩解，空腹血糖、餐后血糖水平恢復(fù)正常；有效：患者多飲、多食等癥狀較治療前緩解，空腹血糖、餐后血糖水平趨于正常；無效：患者相關(guān)癥狀體征未緩解，甚至加重；治療總有效率=顯效率+有效率。

1.5 觀察指標(biāo)及測定方法 (1)觀察2組患者治療前后空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-prandial blood glucose, 2hPG)變化情況，方法：采用電子血糖測定儀對2組患者FPG、2hPG進(jìn)行檢測。(2)觀察2組患者治療前后脂質(zhì)代謝指標(biāo)：血清總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(trighyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的變化情況，方法：分別于治療前、后采集患者靜脈血5 ml，采用離心機(jī)(生產(chǎn)廠家：上海樂楓生物科技有限公司)以3 000 r/min(離心半徑=6 cm)離心10 min，分離血清，放置在-20 ℃保存待測。采用全自動生化測定儀對以上指標(biāo)進(jìn)行檢測。(3)觀察2組患者治療前后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)及空腹C肽的變化情況，方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法對以上指標(biāo)進(jìn)行檢測。(4)觀察2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化，包括一氧化氮(nitric oxide, NO)和內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)，取上述血清標(biāo)本采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。(5)觀察2組患者治療前后血清炎癥因子指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)的變化情況，取上述血清標(biāo)本采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料比較采用t檢驗，組間計量資料采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)計量資料采用配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組臨床療效的比較 由表1可見，觀察組總有效率(82.93%)高于對照組(63.41%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 對照組和觀察組患者臨床治療效果比較[例(%)]

2.2 觀察組和對照組患者治療前后血糖代謝的變化 由表2可見，治療前，觀察組和對照組患者FPG、2hPG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.353、0.439，P>0.05)。治療后，2組患者FPG、2hPG水平下降(觀察組：t=8.445、13.684，對照組：t=4.423、9.692，P<0.05)，且觀察組FPG、2hPG水平低于對照組(t=3.008、6.054，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 對照組和觀察組治療前后FPG和2hPG水平變化比較(x±s，每組n=41)

2.3 觀察組和對照組患者治療前后脂質(zhì)代謝的變化 由表3可見，治療前，觀察組和對照組患者TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.247、0.310、0.169、0.072，P>0.05)；治療后，2組患者TC、TG、LDL-C水平下降(觀察組：t=7.138、10.168、13.526，對照組：t=4.033、5.304、2.966，P<0.05)，HDL-C水平升高(觀察組：t=15.145，對照組：t=8.874，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后觀察組TC、TG、LDL-C水平低于對照組(t=2.060、7.051、9.820，P<0.05)，HDL-C水平高于對照組(t=6.321，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 觀察組和對照組患者治療前后患者TC、TG、HDL-C和LDL-C水平的變化(x±s，每組n=41)

2.4 觀察組和對照組患者治療前后HbA1c及空腹C肽的變化 由表4可見，治療前，觀察組和對照組患者HbA1c、空腹C肽水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.106、0.385，P>0.05)；治療后，2組患者HbA1c水平均下降(觀察組：t=19.153，對照組：t=9.347，P<0.05)，空腹C肽水平升高(觀察組：t=9.663，對照組：t=4.482，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組HbA1c水平低于對照組(t=10.547，P<0.05)，空腹C肽水平高于對照組(t=2.844，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 觀察組和對照組患者治療前后HbA1c和空腹C肽水平的變化(x±s，每組n=41)

2.5 觀察組和對照組患者治療前后血管內(nèi)皮功能的變化 由表5可見，治療前，觀察組和對照組患者NO、ET-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.162、0.459，P>0.05)。治療后，2組患者ET-1水平均下降(觀察組：t=8.449，對照組：t=4.687，P<0.05)，NO水平升高(觀察組：t=4.401，對照組：t=1.664，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組ET-1水平低于對照組(t=4.027，P<0.05)，NO水平高于對照組(t=2.621，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 觀察組和對照組患者治療前后NO和ET-1水平的變化(x±s，每組n=41)

2.6 觀察組和對照組患者治療前后血清炎癥因子的變化情況 由表6可見，治療前，觀察組和對照組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.293、0.177、0.223，P>0.05)。治療后，2組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均下降(觀察組：t=15.719、8.501、10.204，對照組：t=11.566、4.197、13.475，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于對照組(t=11.522、4.634、5.429，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表6 觀察組和對照組患者治療前后TNF-α、IL-6和hs-CRP水平的變化(x±s，每組n=41)

3 討論

絕經(jīng)期糖尿病患者由于自身免疫功能較差及內(nèi)分泌紊亂，使雌激素水平分泌減少，機(jī)體血脂代謝功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體組織出現(xiàn)慢性功能損害，對糖尿病治療效果產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響[8-9]。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，能增加胰高血糖素樣多肽-1釋放，抑制患者消化道吸收糖類，并能夠控制食欲，降低餐后血糖含量[10]。甘精胰島素是一種胰島素類似物，具有長效性強、刺激性小等特點。甘精胰島素使用過程中沒有峰值，能確保血糖穩(wěn)定。但是，甘精胰島素代謝速度較慢，易在體內(nèi)產(chǎn)生堆積，因此，在注射甘精胰島素時，要結(jié)合患者的癥狀、體征及血糖變化，嚴(yán)格控制注射劑量[11-13]。

絕經(jīng)期糖尿病患者由于胰島素分泌異常，使患者長期存在高血糖，高血糖是糖尿病的典型病理特征，餐后血糖多為波動性升高，血糖控制不佳，導(dǎo)致機(jī)體組織出現(xiàn)慢性功能損害[14-15]。本研究表明，治療后，2組患者FPG、2hPG水平均下降，且觀察組FPG、2hPG水平低于對照組；提示：甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖能延緩腸道內(nèi)葡萄糖消化吸收，具有改善血糖代謝和血漿胰島素濃度的作用。

絕經(jīng)期女性由于內(nèi)分泌紊亂、雌激素水平分泌減少造成胰島素抵抗，而胰島素抵抗會導(dǎo)致脂質(zhì)代謝出現(xiàn)異常，使患者血液中TC、TG和LDL-C的水平明顯升高。有流行病學(xué)調(diào)查顯示：健康人群血脂異常的發(fā)生率為20%～30%，而糖尿病患者合并血脂異常高達(dá)75%，糖尿病的發(fā)生進(jìn)展與脂質(zhì)代謝有一定的關(guān)系[16-17]。因此，控制血脂代謝紊亂對糖尿病的治療及預(yù)后具有重要意義。本文研究表明，治療后觀察組TC、TG和LDL-C的水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組，提示：甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖能補充絕經(jīng)期糖尿病患者雌孕激素水平，抑制垂體促性腺激素的分泌，對胰島素分泌起負(fù)反饋作用，從而改善脂質(zhì)代謝紊亂。

糖化血紅蛋白是糖尿病監(jiān)測的重要指標(biāo)，能反映一段時間內(nèi)血糖控制情況。辛全君等[18]研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白與血糖濃度呈正相關(guān)，當(dāng)糖化血紅蛋白濃度增高，能改變細(xì)胞對氧的親和力，使細(xì)胞組織出現(xiàn)缺氧，增加了糖尿病并發(fā)癥發(fā)生幾率?？崭笴肽是一種具有生物學(xué)活性的多肽，是反應(yīng)胰島素分泌高峰值、判斷是否存在胰島素抵抗的重要指標(biāo)。有臨床研究認(rèn)為，C肽水平變化與胰島素抵抗密切相關(guān)，高水平胰島素與C肽共同促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成，大大增加了心血管疾病的發(fā)生率[19-20]。本研究表明，治療后，觀察組HbA1c水平低于對照組，空腹C肽水平高于對照組，說明甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖能提高胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島功能恢復(fù)，降低了心血管疾病的發(fā)生率。

絕經(jīng)期糖尿病患者微血管及大血管病變前，血管內(nèi)皮舒張功能受損可加速患者動脈粥樣硬化及靶器官受累狀況。有臨床研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮釋放的ET-1、NO等活性物質(zhì)之間相互拮抗，二者共同作用調(diào)節(jié)血管的生理進(jìn)程，當(dāng)絕經(jīng)期糖尿病發(fā)病時，內(nèi)皮功能受到破壞，ET-1濃度大量增加，而NO含量確有所減少。二者物質(zhì)濃度失衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷[21]。本研究表明，治療后，觀察組ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，說明甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖可降低ET-1水平，提高NO水平而改善血管內(nèi)皮功能。

近年來，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可加速絕經(jīng)期糖尿病的發(fā)生進(jìn)展，這種觀點被稱為“炎癥學(xué)說”。TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎癥因子都與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生關(guān)系密切，劉苑蘋等[22]通過研究糖尿病大血管病變與TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)糖尿病大血管病變組空腹血糖、TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP水平高于糖尿病無大血管病變組，說明血中炎癥因子與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。另外一項研究認(rèn)為，人血清hs-CRP含量增加是年齡、遺傳和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。隨年齡增長而發(fā)生的動脈粥樣硬化斑塊中的部分細(xì)胞也可合成、分泌hs-CRP[23]。因此，絕經(jīng)期糖尿病患者血清hs-CRP水平升高，部分原因可能是不穩(wěn)定斑塊中的hs-CRP釋放入血所致。本研究表明，治療后觀察組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平低于對照組，說明甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖可干預(yù)炎癥過程。

綜上所述，甘精胰島素結(jié)合阿卡波糖治療絕經(jīng)期糖尿病效果更佳，能有效控制血糖，改善脂質(zhì)代謝紊亂及血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)胰島功能恢復(fù)，并能干預(yù)炎癥過程。