納米乳的研究進展與潛在局限性

陳雯燁 王志高 鞠興榮

[摘要]納米乳以其獨特的優(yōu)勢展現(xiàn)出巨大潛力，具有廣闊的應(yīng)用前景。近年來，納米乳在食品、藥品、化妝品等領(lǐng)域的應(yīng)用，引起了相關(guān)研究人員的關(guān)注。本文主要闡述納米乳的概念和制備方法，以及在遞送系統(tǒng)中的研究進展與應(yīng)用，并且圍繞納米乳技術(shù)的潛在局限性進行了分析與討論，以期為納米乳日后的研究與應(yīng)用提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]納米乳;制備方法;遞送系統(tǒng);局限性;表面活性劑;植物蛋白

中圖分類號：R943 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.16465/j.gste.cn431252ts.202003

納米乳是一種粒徑范圍為50～200nm的納米級乳液，其與傳統(tǒng)乳液的主要區(qū)別在于連續(xù)相中不同的粒徑和形狀。相較于傳統(tǒng)乳液，納米乳作為一種遞送系統(tǒng)，具有天然的穩(wěn)定性，且不易產(chǎn)生聚集、絮凝等，這使得納米乳成為擁有巨大發(fā)展?jié)摿Φ难芯繉ο骩1]。本文主要圍繞納米乳液的概念、制備方法，以及在遞送系統(tǒng)中的研究與應(yīng)用進行闡述，并且圍繞納米乳技術(shù)的相關(guān)局限性進行了分析與討論。納米乳液作為一種潛在的藥物傳遞系統(tǒng)，能夠較好地提高生物活性物質(zhì)的生物利用度[2]，因此納米乳作為載體被大量應(yīng)于食品與生物醫(yī)藥等行業(yè)。此外，納米乳液的制備離不開表面活性劑，大量研究通過利用合成的表面活性劑制備出了粒徑小、穩(wěn)定性好的納米乳。但是有相關(guān)研究表明，合成的表面活性劑可能會影響人類的健康，有著不可避免的一系列生物安全性隱患，從而引起研究人員的關(guān)注[3]。因此，尋找可替代的天然表面活性劑至關(guān)重要，相關(guān)研究報道植物蛋白可以作為一種天然表面活性劑，用于制備出具有優(yōu)異的生物降解性及相容性的天然高分子納米乳。綜上所述，本文在前人各項研究結(jié)論的基礎(chǔ)上闡述了納米乳的研究進展及其相關(guān)應(yīng)用，對制備納米乳過程中存在的生物安全性問題進行了分析與討論，并簡要介紹了利用植物蛋白作為天然表面活性劑的可能性。

1 納米乳的概念

傳統(tǒng)乳液是由兩種不相溶的液相，通過機械剪切和表面活性劑混合而成的分散劑。傳統(tǒng)乳液可分為油包水（W/O）型和水包油（O/W）型，低HLB值的表面活性劑可用于形成W/O乳液，高HLB值的表面活性劑可用于形成O/W乳液，這是利用兩親性表面活性分子即表面活性劑可減少以表面張力形式存在的自然引力的原理形成的。傳統(tǒng)乳液的粒徑隨時間不斷增大，最終在重力作用下發(fā)生分離，這表明納米乳液屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系[4]。

與傳統(tǒng)乳液不同的是，納米乳作為一種兩相體系，它是由兩種不相溶的相，經(jīng)表面活性劑穩(wěn)定后形成的分散相。其中，分散相又稱內(nèi)部相或不連續(xù)相，外部相又稱分散介質(zhì)、外部相或連續(xù)相，并且表面活性劑也稱為中間相或間相。納米乳的平均粒徑一般在50～200nm[5]。納米乳一般可以形成三種類型：（1）油分散在連續(xù)水相中的水包油型納米乳;（2）水滴分散在連續(xù)油相中的油包水型納米乳;（3）雙連續(xù)型納米乳。納米乳一詞有時可與微乳液互換使用，但它與微乳液之間也存在一定的區(qū)別。微乳液是由油、水、表面活性劑和助表面活性劑組成的分散體系，該體系是一個各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的體系，其分散域直徑大約在1～100nm，通常為10～50nm[6]。納米乳雖然具有與微乳液相近的液滴大小范圍，但它是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在結(jié)構(gòu)和長期熱力學(xué)穩(wěn)定性方面存在巨大差異，是通過機械力獲得的，這不同于自發(fā)形成的微乳液[7]，納米乳的主要成分是油相、水相和表面活性劑。油可以是任何類型的，如大豆油、玉米油、椰子油、亞麻籽油等。油和水的混合物可能形成一種暫時的粗乳狀液，當(dāng)它凝固時，由于分散水珠的結(jié)合，它將分成兩個不同的相，而表面活性劑正好能使這類體系穩(wěn)定[8]。根據(jù)表面活性劑的來源可以分為天然表面活性劑（如卵磷脂、某些蛋白質(zhì)等）以及合成表面活性劑（如聚丙烯酰胺、聚甘油酯、吐溫80等）。

2 納米乳的制備方法

制備納米乳的方法有高能乳化和低能乳化兩種。高能乳化常用的方法包括高壓均質(zhì)化、微流化、超聲乳化、膜乳化等;低能乳化常用的方法包括反相法、自發(fā)乳化、溶劑蒸發(fā)法、水凝膠法等。

2.1 高能乳化法

2.1.1 高壓均質(zhì)化

采用專門設(shè)計的高壓均質(zhì)儀生產(chǎn)納米乳液，在非常高的壓力（500～5 000psi）下，油相和水相可以強行通過小入口，并且由于強湍流和水力剪切，產(chǎn)生了極小的顆粒。但是這種方法需要很高的溫度和能量[9]。納米乳液的粒徑大小受均質(zhì)儀的壓力大小以及循環(huán)次數(shù)的影響，壓力越高，循環(huán)次數(shù)越多，粒徑就越小，本法制備的納米乳粒徑極低（最高可達(dá)1nm）。之前有研究利用高壓均質(zhì)儀制備出了亞麻仁油乳清蛋白分離乳狀液，同時研究了壓力以及循環(huán)次數(shù)對乳液穩(wěn)定性的影響[10]。高壓均質(zhì)化是制備納米乳液最常用的方法。

2.1.2 微流化

微流化利用了一種叫作微流化的設(shè)備，該設(shè)備在高壓（500～20 000psi）下，迫使產(chǎn)品通過一個由微通道組成的相互作用室，利用液壓剪切、沖擊、磨損、沖擊、強湍流和空化來減小尺寸，以產(chǎn)生亞微米范圍的非常細(xì)的液滴[11]。在將油水相混合制備成粗乳狀液后，迫使粗乳通過微通道進入撞擊區(qū)形成納米尺寸的顆粒，再經(jīng)流化得到均勻的顆粒。粗乳液通過微流化器反復(fù)循環(huán)，直到形成所需的尺寸和分散性，從而獲得均勻的納米乳[12]。之前有研究利用微流化技術(shù)制備了穩(wěn)定維生素A和C的納米乳液，并證明了該納米乳液在改變牛乳腺上皮細(xì)胞（MAC-T）中牛奶特異性蛋白方面的有效性[13]。

2.1.3 超聲乳化

臺式超聲儀由壓電探頭組成，探頭尖端會產(chǎn)生強烈的擊穿力[14]。這個方法的原理是當(dāng)探頭在樣品中浸泡時，超聲波會產(chǎn)生空化泡，這些空化泡會持續(xù)增長直到內(nèi)爆。內(nèi)爆會產(chǎn)生激波，激波反過來又會產(chǎn)生周圍液體的噴射流，對分散的液滴施加壓力，從而導(dǎo)致液滴尺寸減小，同時液滴尺寸隨著超聲時間和輸入功率的增加而減小。它主要應(yīng)用于所需乳液粒徑低至0.2?m的實驗中。超聲方法依賴于高頻聲波（20kHz及以上），與其他高能量的方法相比，超聲乳化所消耗的能量最少。之前也有研究利用超聲制備出了分離乳清蛋白-瓜爾膠穩(wěn)定的孜然籽油納米乳，乳液穩(wěn)定性較高，且具有防腐劑的潛力[15]。

2.1.4 膜乳化

膜乳化主要有兩種類型，一種是直接膜乳化（DME），在DME中，分散相通過微孔膜進入攪拌或交叉流動的連續(xù)相，產(chǎn)生小尺寸的納米液滴[16];另外一種是預(yù)混膜乳化（PME），在PME中，通過多孔膜引入制備好的粗乳（預(yù)混料）形成液滴[17]。膜乳化雖然也使用機械力，但與其他乳化方法相比，能量輸入更低，這導(dǎo)致乳化過程中溫度的降低，使溫度敏感物質(zhì)具有更好的穩(wěn)定性[18]。膜乳化是制備粒徑小、分布窄的乳液的一種較新的、有前途的技術(shù)，目前運用較少。

2.2 低能乳化法

2.2.1 反相法

該方法利用反相溫度的原理，即相變發(fā)生的溫度。低溫有利于O/W乳液，而高溫有利于W/O乳液，快速冷卻和加熱循環(huán)會產(chǎn)生細(xì)小顆粒。由于聚合物鏈的脫水，非離子表面活性劑（如聚氧乙烯）在高溫下變?yōu)橛H脂性，在低溫下變?yōu)橛H水性。這種方法通過對微乳液施加更高的溫度來改變相[19]。之前有研究以非離子表面活性劑PEG-40和氫化蓖麻油（RH40）為原料，通過相轉(zhuǎn)變溫度制備了姜黃素納米乳，該乳液需要至少2個月的時間內(nèi)保持穩(wěn)定[20]。

2.2.2 自發(fā)乳化

該方法操作簡單，使用的是由油、水、親脂性和親水性表面活性劑組成的揮發(fā)性有機溶劑，允許組合物通過磁力攪拌均勻混合。將水溶溶劑在真空下蒸發(fā)得到納米乳液，它包括三個步驟：（1）制備在水溶性溶劑和親水性表面活性劑中的由油和親脂性表面活性劑組成的均質(zhì)有機溶液;（2）在連續(xù)磁力攪拌下將有機相注入水相中，形成O/W乳液;（3）通過減壓蒸發(fā)除去水相[21]。之前有研究利用自發(fā)乳化以食品級成分（中鏈甘油三酯和吐溫）形成水包油乳液，其操作方法較為簡單，但需較高的表面活性劑/油比才能制備出較小的液滴[22]。

2.2.3 溶劑蒸發(fā)法

在該技術(shù)中，首先使用合適的表面活性劑將藥物與有機溶劑混合，通過混合連續(xù)相制備O/W乳液。然后在真空加熱條件下蒸發(fā)有機溶劑，以獲得載有藥物的微球，最后進行離心或過濾[23]。有研究利用酪蛋白酸鈉為壁材，通過乳化溶劑蒸發(fā)法制備出了南極磷蝦油納米乳，并較好地保留了南極磷蝦油本身良好的功能組分[24]。

2.2.4 水凝膠法

該方法與溶劑蒸發(fā)法具有相似之處。高剪切力用于形成可與藥物抗溶劑混溶的藥物溶劑納米乳液。

高能乳化和低能乳化各有特點。高能乳化是依賴于機械裝置產(chǎn)生強大的分裂力來縮小尺寸的。它的優(yōu)勢在于幾乎任何油都可以進行納米乳化，主要缺點是儀器成本和操作中產(chǎn)生的高溫，這排除了耐熱藥物對該方法的運用。低能乳化法的一個關(guān)鍵特點是利用儲存在系統(tǒng)中的能量生產(chǎn)超細(xì)液滴，無需考慮儀器成本，但它會受到可用油型和表面活性劑的限制[25]。

3 納米乳的研究與應(yīng)用

人體健康必不可少的生物活性物質(zhì)大多是疏水性的，具有難溶性，這些物質(zhì)在制藥和食品工業(yè)中的應(yīng)用面臨著生物利用度低、穩(wěn)定性差，以及生物組織滲透性差的巨大挑戰(zhàn)。而納米乳可以很好地防止和保護生物活性物質(zhì)免受不適當(dāng)?shù)沫h(huán)境影響，并提高其生物利用度和穩(wěn)定性，從而促進了納米乳在食品和藥品中的應(yīng)用。因此，納米乳得到了科學(xué)界以及工業(yè)界的廣泛研究與應(yīng)用。

在食品行業(yè)中，納米乳可以保護生物活性物質(zhì)免于與其他食物成分發(fā)生一系列生化反應(yīng)，有效地防止了生物活性物質(zhì)的降解，從而確保了食品的質(zhì)量和營養(yǎng)，同時還可以改善食品的物化穩(wěn)定性，延長其貨架期[26]。近期，有研究人員利用高壓均質(zhì)技術(shù)制備出了天然抗菌納米乳，并將其應(yīng)用于蘋果汁中以降低其受致病微生物污染的風(fēng)險，提高了蘋果汁的安全性從而延長了貨架期，同時也促進了蘋果汁品質(zhì)的提升[27]，這使得納米乳在果汁行業(yè)有著巨大的應(yīng)用前景，這項研究也為食品工業(yè)的發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，納米乳可用于增加疏水性或油溶性藥物的溶解性，以增加藥物在生物體中的局部吸收;可以掩蓋藥物的不同口味及氣味，以提高相關(guān)藥物的適口性;可以改善親脂藥物的水分散性和生物利用度;還可以保護易水解和氧化的藥物，延長藥物的作用時間等[28]。有相關(guān)研究將水包油（O/W）納米乳液作為載體，運輸水溶性較差的槲皮素至肺部，槲皮素在48h內(nèi)釋放率達(dá)到26.75%，并對A549肺癌細(xì)胞具有一定的細(xì)胞毒性。研究結(jié)果表明，納米乳可以作為一種運輸水溶性較差物質(zhì)的潛在載體[29]。之前還有研究利用納米乳的遞送系統(tǒng)，運輸難溶性藥物卡維地洛，提高了皮膚組織對卡維地洛的吸收，改善了其透皮給藥的效果，控制藥物釋放時長至24h以上，增加了藥物通過皮膚組織的通量，這使得納米乳液在透皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用前景更加廣闊[30]。

4 納米乳的潛在局限性

現(xiàn)如今，納米乳受到大量研究人員的青睞，但納米乳作為載體也存在一些局限性。乳液是熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，會導(dǎo)致聚集、絮凝和沉淀等現(xiàn)象的產(chǎn)生，因此在制備納米乳時，通常使用表面活性劑進行穩(wěn)定。表面活性劑通過在油水界面形成吸附層，通過吸附層產(chǎn)生的靜電排斥和空間穩(wěn)定來防止納米乳的聚集和絮凝[31]。表面活性劑分為天然表面活性劑和合成表面活性劑，許多合成的表面活性劑由于具有良好的界面擴散性，已廣泛用于納米乳配方。盡管研究人員可以通過分子工程來調(diào)節(jié)表面活性劑的理化性能，制備得到粒徑小、穩(wěn)定性好的納米乳，但是對于食品級的合成表面活性劑而言，仍然有研究表明其會改變腸道菌群的種類組成，導(dǎo)致肥胖、代謝綜合征和其他慢性炎癥疾病的發(fā)病率增加[32]。因此，在制備納米乳的過程中，表面活性劑的選擇是一個關(guān)鍵問題，既需要高界面吸附速率又需要良好的界面活性，以減少聚集程度并穩(wěn)定納米乳[33];同時，還要考慮其是否具有生物毒性，一個好的表面活性劑，不會影響納米乳的生物學(xué)效應(yīng)及其生物相容性。研究表明納米乳被人體攝取后，會經(jīng)由呼吸道到消化道，由于人體不同的器官具有復(fù)雜的生理生化環(huán)境，納米乳中的合成表面活性劑有可能會對器官產(chǎn)生不良反應(yīng)，由此產(chǎn)生的潛在生物毒性還需進一步研究。因此，尋找能夠替代合成表面活性劑的天然表面活性劑至關(guān)重要。

近年來，由于植物蛋白豐富的來源、低廉的成本使其受到食品行業(yè)的廣泛關(guān)注。植物蛋白是一種天然的高分子聚合物，不但有著良好的理化性質(zhì)，而且與合成表面活性劑相比，其生物安全性更高，更適合應(yīng)用于食品和制藥行業(yè)[34]。由于植物蛋白在油水界面有著良好的吸附能力以及界面膜的形成能力，因此具有特殊的乳化性能。與低分子量乳化劑（如吐溫80）相比，由于植物蛋白的結(jié)構(gòu)龐大，它們擴散到界面的速度很慢，植物蛋白一旦到達(dá)界面，就會發(fā)生構(gòu)象變化（表面變性），并重新排列，使其疏水性氨基酸在油相中，親水性氨基酸在水相中，從而降低了界面張力，降低了系統(tǒng)的總自由能[35]，進而增強該系統(tǒng)的穩(wěn)定性。由于蛋白質(zhì)具有疏水性和親水性基團，可以使它們迅速吸附在油水界面上，并產(chǎn)生靜電和空間相互排斥作用，同時形成一種抗破裂的界面膜，在長期儲存過程中對穩(wěn)定納米乳的絮凝和聚集起著至關(guān)重要的作用[36]。因此，利用植物蛋白作為天然表面活性劑來穩(wěn)定納米乳液的技術(shù)是食品工業(yè)的一個重要課題。目前，有相關(guān)研究利用大豆蛋白通過高壓均質(zhì)制備出了納米乳，該納米乳在各種離子強度、pH值、熱處理和冷藏存儲期間均表現(xiàn)出顯著的理化穩(wěn)定性。另外還有相關(guān)研究利用改性的豌豆蛋白制備了納米乳，該納米乳表現(xiàn)出了良好的穩(wěn)定性，同時對包埋的維生素D3起到了很好的保護作用[37]。

5 結(jié) 論

由于納米乳巨大的研究潛力，近年來得到了眾多研究人員的關(guān)注，并且取得了較好的研究成果，工業(yè)界也成功將納米乳技術(shù)應(yīng)用于食品、藥品領(lǐng)域，并得到了很大的發(fā)展。食品工業(yè)利用納米乳進行包埋封裝來維持食品的營養(yǎng)與品質(zhì)，同時還改善了食品的物化穩(wěn)定性，提高了貨架期。納米乳還被廣泛應(yīng)用于藥物系統(tǒng)，掩蓋油性液體的難聞氣味，保護易水解和易氧化的藥物，提高抗腫瘤藥物的控釋效果?？傊壳凹{米乳配方被認(rèn)為是有效的、安全的，并且具有更高的生物利用度。對于研究者而言，在未來更好地利用植物蛋白來開發(fā)新型納米乳，可以更好地避免目前納米乳存在的局限性。

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