CalliSpheres 載藥微球治療原發(fā)性肝癌并發(fā)肝膿腫4 例分析

朱孟超， 張慶橋， 徐 浩， 劉洪濤， 魏 寧， 崔艷峰， 祖茂衡

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)疾病, TACE 是目前首選的非手術(shù)治療方法,文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)TACE 術(shù)后肝膿腫的發(fā)生率為0.2%～4.5%［1-2］。近年來(lái)CalliSpheres藥物洗脫微球（drug-eluting beads, DEB）TACE 治療原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用逐漸增多［3］。 2018 年1 月至10 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的167 例原發(fā)性肝癌患者施行了CalliSpheres DEB-TACE 治療,對(duì)其中4 例（2.3%）術(shù)后并發(fā)肝膿腫患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析,以助于該疾病的診斷和治療。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本組4 例,其中肝細(xì)胞肝癌3 例,膽管細(xì)胞癌1例。3 例患者為首次行TACE 治療,1 例患者曾行2 次傳統(tǒng)TACE 治療。 4 例患者術(shù)中均使用CalliSpheres載藥微球1 g（表1）。 1 例患者（例1）術(shù)中使用碘油10 mL 及PVA 顆粒（350～560 μm）100 mg 補(bǔ)充栓塞。1 例（例2）患者術(shù)后9 d 聯(lián)合經(jīng)皮微波消融（功率50 W,時(shí)間8 min）治療。該例患者于微波消融后2 d,其余3 例分別于TACE 術(shù)后6、8、18 d,開(kāi)始出現(xiàn)高熱（39.5℃以上）,伴寒戰(zhàn)、右上腹痛。4 例患者行實(shí)驗(yàn)室檢查: 白細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為8.0×109/L、13.9×109/L、30.7×109/L、41.2×109/L；中性粒細(xì)胞比值升高,分別為78.4%、92.3%、93.6%、96.8%；降鈣素原（PCT）升高,分別為5.08 ng/mL、13.76 ng/mL、15.41 ng/mL 和29 ng/mL；C 反應(yīng)蛋白（CRP）升高,分別為87 mg/L、144 mg/L、165.1 mg/L 和192 mg/L；血沉升高,分別為45 mm/h、62 mm/h、70 mm/h 和90 mm/h。 4 例患者行CT 平掃檢查:3 例肝臟病灶可見(jiàn)氣液平面影（其中1 例為大小2 個(gè)膿腔）,1 例病灶內(nèi)見(jiàn)大量氣體密度影。

表1 4 例原發(fā)性肝癌患者CalliSpheres 載藥微球TACE 并發(fā)肝膿腫情況

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者取左側(cè)臥位,彩超定位選擇穿刺點(diǎn),常規(guī)聚維酮碘消毒鋪巾。 2%鹽酸利多卡因5 mL 局麻皮膚穿刺點(diǎn), 彩超引導(dǎo)下將18 G 穿刺針?biāo)腿敫文撃[內(nèi),退出針芯,回抽見(jiàn)膿液流出,交換進(jìn)入8.5 F 豬尾引流管（美國(guó)COOK 公司）,皮膚固定引流管,外接引流袋,引流出膿液后進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn), 隨后用甲硝唑注射液反復(fù)沖洗膿腔,直至沖洗液變清。4 例患者留置引流管后,每天經(jīng)引流管給予甲硝唑注射液（1.25 g∶250 mL）沖洗1 次。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果,1 例改用利福霉素鈉注射液（500 mg/d,6 d） 進(jìn)行沖洗,3 例仍采用甲硝唑注射液沖洗,同時(shí)靜脈滴注抗菌藥物治療。 符合下列條件時(shí)拔出引流管:①膿腔沖洗液清亮,未見(jiàn)明顯渾濁及膿性液體；②每日引流液＜10 mL,③患者體溫連續(xù)3 d 正常,腹痛、寒戰(zhàn)等癥狀消失；④實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞、PCT、CRP 等相關(guān)感染指標(biāo)恢復(fù)正常；⑤CT 檢查示膿腔明顯縮小或消失。

1.2.2 術(shù)后隨訪 患者引流管拔除后1、3、6 個(gè)月及以后每6 個(gè)月進(jìn)行隨訪, 隨訪內(nèi)容包括: 血常規(guī)、PCT、CRP 等實(shí)驗(yàn)室檢查及上腹部CT 檢查。

2 結(jié)果

4 例患者肝膿腫經(jīng)穿刺引流后均治療成功,細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及敏感抗菌藥物應(yīng)用等情況見(jiàn)表2。 3例患者引流管拔除后分別隨訪6、6 和12 個(gè)月,均存活,均未再次發(fā)生肝膿腫；1 例（例4）患者術(shù)后3個(gè)月因腦梗死死亡。

表2 4 例原發(fā)性肝癌患者肝膿腫治療情況

3 討論

近年來(lái),載藥微球在原發(fā)性肝癌介入治療中發(fā)展迅速, 治療原發(fā)性肝癌的近期療效較好［4］。CalliSpheres 載藥微球是由聚乙烯醇為原料,具有栓塞時(shí)間長(zhǎng)、可持續(xù)釋放化療藥物等特點(diǎn)。 本組4 例患者TACE 術(shù)中均使用CalliSpheres 載藥微球及吡柔比星后形成肝膿腫,分析基本原因主要為:①肝內(nèi)膽管的血供來(lái)自于伴行的肝動(dòng)脈分支,載藥微球栓塞損傷了膽管血管網(wǎng), 導(dǎo)致肝內(nèi)膽管部分壞死,腸道內(nèi)細(xì)菌經(jīng)膽道進(jìn)入壞死區(qū)域, 進(jìn)而形成肝膿腫；②腫瘤周圍門脈血供內(nèi)帶來(lái)的腸道細(xì)菌侵入腫瘤壞死區(qū)域內(nèi), 使肝膿腫形成的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加大。文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)度栓塞可導(dǎo)致腫瘤及周圍組織（膽管等）缺血壞死加重,從而加重肝膿腫形成的風(fēng)險(xiǎn)［5］。本組1 例患者TACE 術(shù)中CalliSpheres 載藥微球栓塞后繼續(xù)追加碘油及PVA 顆粒進(jìn)行補(bǔ)充栓塞,導(dǎo)致“過(guò)度”栓塞,加大了腫瘤組織的壞死程度,進(jìn)而誘發(fā)肝膿腫形成。 此外,文獻(xiàn)報(bào)道膽道系統(tǒng)相關(guān)疾病為TACE 術(shù)后形成肝膿腫的極高危因素［6］,可能與膽道疾病或手術(shù)易引起膽管損傷導(dǎo)致膽道致病菌感染有關(guān)。 本研究中2 例患者分別有膽囊結(jié)石病史和膽管支架植入史,膿腫形成原因與上述文獻(xiàn)報(bào)道相類似。 TACE 聯(lián)合微波消融引起肝膿腫的發(fā)生率較低, 文獻(xiàn)報(bào)道126 例原發(fā)性肝癌患者行傳統(tǒng)TACE 聯(lián)合MWA 治療,其中1 例形成膽脂瘤,提示肝內(nèi)膽道損傷［7］。 本組1 例患者CalliSpheres DEBTACE 聯(lián)合微波消融治療后出現(xiàn)肝膿腫, 其原因可能與這一方法致腫瘤及周圍膽道壞死、損傷程度加重有關(guān)。

傳統(tǒng)TACE 術(shù)后肝膿腫形成的主要致病菌包括大腸埃希菌、奇異變形桿菌、表皮葡萄球菌、腸球菌和消化鏈球菌等, 其中以大腸埃希菌感染最多見(jiàn)［1,5,8］。與上述文獻(xiàn)報(bào)道的主要致病菌不同,本組3 例患者膿液分別培養(yǎng)出產(chǎn)氣莢膜梭菌、 普通變形桿菌和脆弱擬桿菌, 此3 種菌落均為條件致病菌,普遍存在于腸道中,為人體腸道內(nèi)正常菌群,肝膿腫形成原因可能是CalliSpheres DEB-TACE 術(shù)后,人體抵抗力下降,腸道菌落平衡被破壞,上述菌群易位成為條件致病菌導(dǎo)致肝膿腫形成。 產(chǎn)氣莢膜梭菌是一種革蘭陽(yáng)性厭氧芽胞桿菌,是導(dǎo)致氣性壞疽的主要致病菌,既可以產(chǎn)生強(qiáng)烈的外毒素,又有多種侵襲性酶,產(chǎn)氣莢膜梭菌所致肝膿腫的主要特性是氣性壞疽和菌血癥［9］。 與既往傳統(tǒng)TACE 術(shù)后主要致病菌引起的肝膿腫表現(xiàn)不同,本研究中1 例患者肝膿腫由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起,CT 表現(xiàn)為病灶內(nèi)大量的氣體密度影, 考慮原因主要為CalliSpheres DEB-TACE 術(shù)后,病灶及周圍肝組織局部微循環(huán)缺血、灌注不足,乏氧狀態(tài)使產(chǎn)氣菌易于擴(kuò)增和氣體形成。 文獻(xiàn)報(bào)道2 例產(chǎn)氣莢膜梭菌引起肝膿腫患者均行外科切開(kāi)引流治療, 其中1 例成功、1 例死亡［10］。與上述文獻(xiàn)不同,本組1 例CalliSpheres DEB-TACE后產(chǎn)氣莢膜梭菌感染引起的肝膿腫,采用經(jīng)皮肝穿刺引流治療成功。 文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)TACE 術(shù)后肝膿腫引流治療時(shí)間2～30 d［11］。 本組4 例患者膿腫引流時(shí)間為27～70 d, 高于上述文獻(xiàn)報(bào)道, 可能與CalliSpheres 載藥微球栓塞時(shí)間長(zhǎng)且緩慢釋放化療藥物致腫瘤組織在膿腫引流期間仍有壞死有關(guān)。

國(guó)產(chǎn)CalliSpheres DEB-TACE 治療原發(fā)性肝癌后可形成肝膿腫且因素較多,經(jīng)皮肝穿刺引流及應(yīng)用敏感抗菌藥物可獲得較好療效。