鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤患者的療效及安全性

鄭 爽 張志強(qiáng) 王曉舟 王梓瑛 馬 怡 劉 爽 韓彧佳 赫麗杰

（遼寧省人民醫(yī)院（中國醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院）腫瘤一科，遼寧 沈陽 100016）

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢惡性腫瘤是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤。卵巢癌病死率居?jì)D科腫瘤首位。近20年來，由于有效化療方案的應(yīng)用，使卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的治療效果有了明顯提高，但卵巢惡性上皮性腫瘤卻一直未能改善，5年生存率很低，復(fù)發(fā)和耐藥是晚期患者預(yù)后不良的主要原因[1]。宮頸癌是婦科中最常見的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率居首位[2]。子宮內(nèi)膜癌占生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%，近年來發(fā)病率逐年上升，并有年輕化趨勢[3]。晚期婦科腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的后續(xù)治療是困擾世界的醫(yī)學(xué)難題，是導(dǎo)致婦女死亡的最直接原因。既往的研究[4]顯示貝伐單抗聯(lián)合化療在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后可延長婦科腫瘤如卵巢癌的患者的生存時(shí)間。但該藥物價(jià)格昂貴，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，很多患者不適合應(yīng)用；此外，從操作便利性及患者依從性考量，口服藥物更方便。鹽酸安羅替尼是口服的多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)兼有抑制血管新生和腫瘤生長雙重抗腫瘤作用，目前獲批三線治療非小細(xì)胞肺癌[5]。目前鹽酸安羅替尼在婦科腫瘤領(lǐng)域研究非常少。相對于貝伐單抗，鹽酸安羅替尼的靶點(diǎn)更多，有可能在婦科腫瘤中有更高的療效。本研究擬評價(jià)鹽酸安羅替尼用于治療晚期婦科腫瘤患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年7月至2019年6月遼寧省人民醫(yī)院確診的經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)放化療治療失敗的晚期婦科腫瘤患者。

1.2 納入、排除、完成試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在18歲以上；②經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)確診的晚期婦科腫瘤患者（包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌）；③美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)（PS）評分0～2分；④主要臟器功能正常，符合下列要求：a.血常規(guī)檢查：HB≥80 g/L，ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L；b.生化檢查：膽紅素＜1.5倍正常值上限（ULN），ALT和AST均小于2.5 ULN（若有肝轉(zhuǎn)移，則ALT和AST＜5 ULN），血清Cr≤1 ULN，內(nèi)生肌酐清除率≥50 mL/min；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有高血壓病，經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者（收縮壓＞140 mm Hg/舒張壓＞90 mm Hg），患有≥Ⅱ級的冠心病、心律失常及心功能不全；②具有影響口服藥物吸收的多種因素；③具有胃腸道出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者不可入組；④凝血功能異常，具有出血傾向者；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2.3 完成試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) ①死亡；②疾病進(jìn)展（PD）；③3/4級不良事件經(jīng)劑量調(diào)整后仍不能按照試驗(yàn)方案完成治療；④停藥間隔時(shí)間＞4周；⑤發(fā)生不可預(yù)期的、不能接受的藥物不良反應(yīng)。截止2019年6月，共成功入組晚期婦科腫瘤22例。其中，卵巢癌14例，宮頸癌4例，子宮內(nèi)膜癌4例。

1.3 方法 本研究為單臂的探索性研究，所有入組患者口服鹽酸安羅替尼每日12 mg，連用2周停1周，治療直至PD、死亡或不可耐受的毒性。

1.4 觀察指標(biāo) 主要療效指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（PFS）；次要療效指標(biāo)：疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR）。DCR=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%，ORR=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)1.1版。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。近期療效評價(jià)、PFS為計(jì)數(shù)資料，采用（n，%）表示，組間行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價(jià) 6周期后評價(jià)應(yīng)用鹽酸安羅替尼進(jìn)行治療的療效，14例卵巢癌患者的疾病控制率（DCR），客觀緩解率（ORR）分別為85.71%、57.14%；4例宮頸癌的DCR及ORR分別為100.00%、50.00%；4例子宮內(nèi)膜癌的DCR及ORR分別為75.00%、50.00%。結(jié)果顯示，鹽酸安羅替尼能夠增加晚期婦科腫瘤患者的近期療效，見表1。

表1 鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤的近期療效評價(jià)

2.2 PFS 入組的22例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期婦科腫瘤患者中，14例卵巢癌患者的中位PFS為10.8個(gè)月，宮頸癌的中位PFS為12.5個(gè)月，子宮內(nèi)膜癌的中位PFS為15.5個(gè)月，而晚期婦科腫瘤的整體中位PFS為6個(gè)月左右。結(jié)果顯示，鹽酸安羅替尼能夠延長晚期婦科腫瘤患者的PFS。

2.3 安全性評價(jià) 入組22例婦科腫瘤患者耐受性良好，僅有1例出現(xiàn)3級乏力和厭食癥狀，未出現(xiàn)明顯4級不良反應(yīng)發(fā)生，整體依從性較好，見表2。

表2 22例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

婦科腫瘤中宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌最為常見。目前對于復(fù)發(fā)或難治性婦科腫瘤患者的挽救化療有效率很低，鉑類藥物耐藥的卵巢癌，既往報(bào)道顯示化療的ORR僅14%～26%；晚期宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌二線化療的有效率也只有10%～20%，大部分化療仍然是無效的。盡管近年來一些新的藥物如貝伐珠單抗、奧拉帕利等靶向藥物能有效改善部分晚期婦科腫瘤的生存期[6-7]。但奧拉帕利、貝伐單抗價(jià)格特別昂貴，且貝伐珠單抗需靜脈應(yīng)用，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度、操作便利性及患者依從性考量來看，口服藥物鹽酸安羅替尼更為方便和便宜，易于推廣應(yīng)用。既往ALTER-0303臨床研究證實(shí)[8-11]鹽酸安羅替尼三線治療NSCLC能帶來顯著生存期和PFS雙重獲益，且安全性較好，發(fā)生3級以上不良反應(yīng)的概率非常低。本次研究應(yīng)用鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤，14例卵巢癌患者的平均DCR，ORR分別高達(dá)57.14%、85.71%，PFS為10.8個(gè)月，明顯高于既往二線卵巢癌化療藥物多西他賽、拓?fù)涮婵?、吉西他濱等的療效；4例宮頸癌和4例子宮內(nèi)膜癌的近期療效也相對較好，DCR均在80%以上，PFS分別為12.5個(gè)月和15.5個(gè)月。此外，鹽酸安羅替尼在臨床研究中3級以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率很低，入組22例患者均未出現(xiàn)4級及以上不良反應(yīng)。

綜上所述，鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤，能夠明顯增加患者的近期治療療效，延長患者生存期，并且具有較好的安全性。