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    關(guān)于COVID-19人體挑戰(zhàn)性試驗的倫理可接受性關(guān)鍵準(zhǔn)則

    2020-10-13 06:42:44世界衛(wèi)生組織COVID19人體挑戰(zhàn)性試驗指南工作組
    醫(yī)學(xué)與哲學(xué) 2020年19期
    關(guān)鍵詞:公共衛(wèi)生受試者倫理

    世界衛(wèi)生組織COVID-19人體挑戰(zhàn)性試驗指南工作組

    由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)大流行對全球公共衛(wèi)生、社會經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定、糧食安全和其他社會資源[1-2]構(gòu)成了巨大威脅。如果不加以防控,COVID-19可能會奪去數(shù)百萬人的生命,并給世界各地的醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來極大的壓力。雖然物理距離等控制措施有助于降低COVID-19的傳播,但這些措施帶來了巨大的社會和經(jīng)濟(jì)成本,而且這些成本可能由弱勢群體不成比例地承擔(dān)。當(dāng)前公共衛(wèi)生應(yīng)急面臨的主要挑戰(zhàn)包括:(1)缺乏安全、有效的疫苗和治療方法;(2)在發(fā)病機(jī)制、免疫和傳播方面的科學(xué)知識差距[3-4]。

    人體挑戰(zhàn)性試驗(或“受控人類感染研究”)涉及人為感染健康志愿者。這種研究對于測試疫苗[5-6]特別有價值。它們可以比疫苗現(xiàn)場試驗快得多,部分原因是用更少的受試者接種疫苗,以提供(初步)有效性和安全性評估。這種研究可以用來比較多種候選疫苗的有效性,從而選擇最有前途的疫苗進(jìn)行更大規(guī)模的研究。因此,設(shè)計良好的挑戰(zhàn)性試驗不僅可以加速COVID-19疫苗的研發(fā)[7-9],而且還很有可能使最終選用的疫苗更有效。

    人體挑戰(zhàn)性試驗也從一開始就被用來研究感染和免疫過程[5]。因此,它們可用于:(1)驗證對SARS-CoV-2的免疫測試;(2)確定免疫保護(hù)的相關(guān)性;(3)調(diào)查感染個體[4,10]造成的傳播風(fēng)險。這些研究結(jié)果可大大改善對這一大流行的總體公共衛(wèi)生應(yīng)急。

    本文件通過提出人體挑戰(zhàn)性試驗在倫理上可接受需要滿足的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn),旨在為科學(xué)家、研究倫理委員會、資助方、決策者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗提供指南。

    1 人體感染挑戰(zhàn)性試驗倫理

    人體挑戰(zhàn)性試驗有著悠久的歷史,包括早期的天花、黃熱病和瘧疾研究,這些研究改變了全球公共衛(wèi)生進(jìn)程[5]。過去50年里,在倫理委員會的監(jiān)督下,人體挑戰(zhàn)性試驗得以在成千上萬的成年志愿者中安全地開展[5,11-12]。近期,這些研究仍體現(xiàn)出其積極意義,例如,加快了傷寒[13]和霍亂[14]疫苗的開發(fā),確定了流感和免疫保護(hù)之間的相關(guān)性[10]。

    故意感染健康志愿者的研究似乎在直覺上是不倫理的,并且在歷史上也曾發(fā)生過很多臭名昭著的故意感染研究對象的不倫理研究[5]。然而,對人體挑戰(zhàn)性試驗進(jìn)行深入思考的倫理學(xué)家們一致認(rèn)為,在某些特定條件下,故意感染研究對象在倫理上是可以接受的,如正在開展的一些現(xiàn)代挑戰(zhàn)性試驗[5,15-20]。

    人體挑戰(zhàn)性試驗在倫理上是敏感的,必須進(jìn)行仔細(xì)的設(shè)計和實(shí)施,以盡量減少對志愿者的傷害,并維護(hù)公眾對科學(xué)研究的信任(本文強(qiáng)調(diào)其他要求中,想要取得并保持在臨床研究領(lǐng)域的公信力,僅僅將受試者所遭遇的風(fēng)險和危害降到最低是不夠的,還需要同時保障研究者、其他工作人員和第三方機(jī)構(gòu)的安全)。特別是研究人員必須遵守規(guī)范的研究倫理要求。此外,在這些情況下,研究必須遵循更高的標(biāo)準(zhǔn):(1)健康志愿者在研究中面臨較高的風(fēng)險;(2)研究涉及首次人體干預(yù)(包括挑戰(zhàn))或存在高度不確定性(如涉及感染、疾病和后遺癥)(首次針對人體的挑戰(zhàn)研究可能比諸如首次針對人體的藥物試驗涉及更少的不確定性。盡管有幾百萬人曾經(jīng)感染過SARS,但這些病人的數(shù)據(jù)依然在收集和變化之中,而要想徹底地探究諸如發(fā)病機(jī)制等問題,還需要更多的人體數(shù)據(jù),因此此研究依然有著很大的不確定性);(3)公眾信任對研究而言特別重要,尤其在公共衛(wèi)生突發(fā)事件中[5,15,17-19,21]。

    2 為什么考量SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗

    通過安全、有效的疫苗和治療,可靠的免疫保護(hù)相關(guān)措施,以及增進(jìn)對COVID-19疾病及其科學(xué)知識的傳播[3-4],可以大大增強(qiáng)對COVID-19的全球公共衛(wèi)生應(yīng)急。人們普遍認(rèn)為疫苗特別重要,當(dāng)前有100多種候選疫苗在研發(fā)中[22]。精心設(shè)計的人體挑戰(zhàn)性試驗為疫苗臨床試驗提供了最有效和最科學(xué)有力的手段,特別是因為動物模型結(jié)果不足以推廣到人類[11-13,23]。(盡管從理論上來說,在動物身上進(jìn)行的COVID-19試驗可以在很多方面代替人體試驗,但現(xiàn)在無法明確的是,我們能否僅靠動物試驗來完成一個足夠可靠的研究數(shù)據(jù)模型,即便可以,我們也無法確定還要過多久才能完成。而且不可避免的是,這一模型最終還是需要依靠流行病學(xué)或臨床試驗研究中得出的人體數(shù)據(jù)來完善和驗證。)因此,挑戰(zhàn)性試驗可能帶來重大的公共衛(wèi)生利益,因為它們:(1)加速疫苗的研發(fā);(2)增加最有效的(候選)疫苗最終可用的可能性;(3)驗證免疫測試;(4)增長有關(guān)SARS-CoV-2感染和傳播的知識。

    如果研究人員、生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間有良好的協(xié)調(diào),挑戰(zhàn)性試驗將特別有可能加速疫苗的上市[18,21]。無論如何,這些試驗應(yīng)納入到更廣泛的研究計劃中,包括更大的一些研究,以提供更準(zhǔn)確的安全性和有效性評估(如果適當(dāng)?shù)脑?,可能包括適應(yīng)性試驗設(shè)計)[5,9,23]。SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗可以通過以下方式為其他類型的疫苗研究增加價值:(1)準(zhǔn)確評估無癥狀感染;(2)對多個候選疫苗進(jìn)行更快速和標(biāo)準(zhǔn)化的試驗;(3)在幾乎沒有持續(xù)傳播的情況下測試疫苗(例如,由于公共衛(wèi)生措施或流行病期間)[5,18,24]。(在疫苗研究中,如果想要取得決定性的成果,那將要在確保人數(shù)足夠的同時,將疫苗組和對照組同時“暴露”給病原體,并觀察結(jié)果。在SARS-CoV-2傳播率低的情況下,疫苗領(lǐng)域的研究將需要更多的時間,與更多的受試者來獲得明確的結(jié)果。相比之下,因為所有的受試者都暴露在病原體下,所以在傳染性疾病的人體試驗中,通常所需要的受試者數(shù)量要更少,且能夠更快地獲得結(jié)果。)

    盡管更多的數(shù)據(jù)將有助于明確相關(guān)風(fēng)險,但目前的評價提示,參與SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗對年輕健康成年人的風(fēng)險最小。在18歲~30歲(無論是否健康)的人中,COVID-19病人的住院率目前約為1%,致命感染率約為0.03%[25][在引用的論文中,預(yù)計的感染死亡率對20歲~29歲的受試者和10歲~19歲的受試者,分別為0.030%和0.007%。在這里并沒有單獨(dú)提供18歲~20歲的受試者數(shù)據(jù),但它依然在這個范圍內(nèi),其目的是限制成年人(指18歲以上者)參加人體試驗的數(shù)量;而其他范圍則已經(jīng)進(jìn)行過解釋。考慮到已知的年齡與嚴(yán)重疾病發(fā)病率之間的關(guān)系,研究者可能會考慮優(yōu)先進(jìn)行更年輕的受試者的人體試驗(例如年齡在18歲~25歲),之后再考慮有關(guān)更年長受試者的試驗。盡管如此,這也需要具體情況具體判斷,例如在無法明確略年長受試者(25歲~30歲)是否會面臨相比更年輕者(18歲~25歲)更多風(fēng)險時]。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)要求,SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗應(yīng)在專門機(jī)構(gòu)中進(jìn)行,特別是密切觀察和隨時為受試者提供早期支持性治療,包括必要時的危重護(hù)理[26]。然而,相比其他公認(rèn)的人體挑戰(zhàn)性試驗,SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗可能(目前)更具高風(fēng)險性和不確定性,因為COVID-19的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,沒有具體的治療藥物(除remdesivir外)可用,年輕人也會出現(xiàn)重癥或死亡[17-18,27-28]。[另一方面,在被廣泛認(rèn)可的傳染病研究之中,曾在健康受試者中出現(xiàn)過罕見且無法預(yù)料的大暴發(fā),如瘧疾和流感(因為它們也具有相當(dāng)高的不確定性)[27-28]。]全球公眾對研究和疫苗的信任在于提高警惕,以確保擬進(jìn)行的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗按照最高的科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。表1列出了進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗的8個倫理標(biāo)準(zhǔn)。

    表1 SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗的8個倫理標(biāo)準(zhǔn)

    3 倫理標(biāo)準(zhǔn)

    以下關(guān)于SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗的倫理可接受性標(biāo)準(zhǔn)并不全面,同時還應(yīng)該符合其他通用的研究倫理標(biāo)準(zhǔn)和當(dāng)?shù)匾蟆1疚募⒖剂岁P(guān)于人體挑戰(zhàn)性試驗的新文獻(xiàn),包括其他框架[19,29]。這些標(biāo)準(zhǔn)相互補(bǔ)充:在許多重要方面相互關(guān)聯(lián)。對于擬進(jìn)行的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗,應(yīng)符合所有8項標(biāo)準(zhǔn)。

    3.1 標(biāo)準(zhǔn) 1:科學(xué)依據(jù)

    SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗必須有強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。在目前這一大流行背景下,可能有一些能為開展SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)性試驗進(jìn)行辯護(hù)的理由,因為人體挑戰(zhàn)性試驗可能提供一系列不同程度的潛在公共衛(wèi)生獲益(見標(biāo)準(zhǔn)2)。如果研究的目的是產(chǎn)生具有公共衛(wèi)生重要性的結(jié)果,尤其是在類似結(jié)果無法有效或迅速地通過其他涉及較小受試者風(fēng)險的研究設(shè)計獲得的情況下,科研論證的價值將是最大的[9,30]。對人體挑戰(zhàn)性試驗的辯護(hù)應(yīng)將其置于一個連貫的總體戰(zhàn)略中,該戰(zhàn)略協(xié)調(diào)人體挑戰(zhàn)性試驗及其他活動,最終目標(biāo)是旨在改善COVID-19的公共衛(wèi)生應(yīng)急(見標(biāo)準(zhǔn)2、3和4)[31-32]。[雖然人體挑戰(zhàn)性試驗涉及感染挑戰(zhàn)性菌株相關(guān)的額外風(fēng)險(與疫苗現(xiàn)場試驗相比,這不會增加感染的可能性),但在倫理上突顯的是,涉及少數(shù)受試者的人體挑戰(zhàn)性試驗的風(fēng)險評估中,受試者受到更密切的監(jiān)測,并得到及時治療(見標(biāo)準(zhǔn)2)。這可能特別突顯,例如,與潛在的疫苗增強(qiáng)性疾病有關(guān)[9,30]。]

    特別重要的成果將包括那些預(yù)期會很快產(chǎn)生大規(guī)模公共衛(wèi)生獲益的成果。這可能通過以下方式發(fā)生,例如:(1)研究提供了從多個候選疫苗(或治療)中選擇最安全和最有效的疫苗(或治療)信息,以便進(jìn)一步研究或(可能的)有條件許可;(2)研究提供其他重要的臨床和公共衛(wèi)生措施(如獲得免疫保護(hù)相關(guān)知識、無癥狀感染和傳播相關(guān)知識)。如果有明確的計劃在全球范圍內(nèi)廣泛提供相關(guān)知識、檢測、疫苗或其他干預(yù)措施,則潛在的公共衛(wèi)生獲益是最大的。[如果可以合理地預(yù)期多種候選疫苗最終將在人體內(nèi)進(jìn)行藥效測試(就像SARS-CoV-2的情況),人體挑戰(zhàn)性試驗可以成為直接比較療效的有效方法(否則通常難以獲得),從而為使用哪些干預(yù)措施提供循證決策依據(jù)(見標(biāo)準(zhǔn)4)。因此,用第一批可用的疫苗(即使它們將同時在試驗中進(jìn)行測試)進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗,以便在今后與其他疫苗進(jìn)行比較,可能是合理的,符合將特定研究置于總體研究戰(zhàn)略中的目標(biāo)。][在社區(qū)中COVID-19發(fā)病率較高的情況下,主要在感染患者(和/或患者的接觸者)進(jìn)行治療試驗可能更符合倫理標(biāo)準(zhǔn)。然而,在某些情況下,在人體挑戰(zhàn)性試驗中試驗治療是合理的。]

    研究人員應(yīng)力求在不損害研究主要目的或使受試者面臨不當(dāng)風(fēng)險的前提下,從每個受試者身上獲得最大數(shù)量的科學(xué)知識(見標(biāo)準(zhǔn)2)。這可能包括,在人體挑戰(zhàn)性試驗期間收集額外的樣本,以便對宿主-病原體相互作用進(jìn)行二次分析。

    人體挑戰(zhàn)性試驗的辯護(hù)應(yīng)包括說明其在疫苗研發(fā)途徑、更廣泛的研究方案和規(guī)劃公共衛(wèi)生應(yīng)急方面的作用[18,31-32]。例如,辯護(hù)應(yīng)說明只涉及年輕健康成年人的挑戰(zhàn)性試驗的結(jié)果(見標(biāo)準(zhǔn)6)將如何為進(jìn)一步的研究提供信息。[例如,高風(fēng)險群體的疫苗效力數(shù)據(jù)可以隨后與其他研究設(shè)計一起獲得,例如免疫橋接研究(一旦建立了有用的保護(hù)相關(guān)關(guān)系)、實(shí)地試驗和許可后觀察研究]以及旨在保護(hù)高風(fēng)險群體的公共衛(wèi)生措施(例如,包括為年輕健康成年人接種疫苗,為高風(fēng)險群體提供間接保護(hù))[9,33],[疫苗研究的科學(xué)和社會價值和倫理可接受性并不取決于早期顯示高風(fēng)險群體的有效性,部分原因是大量低風(fēng)險個體的疫苗接種為高風(fēng)險個體提供了間接保護(hù)(比較整個人群的風(fēng)疹疫苗接種,以保護(hù)未出生的兒童);另見標(biāo)準(zhǔn)6]。

    3.2 標(biāo)準(zhǔn)2:評估風(fēng)險和潛在獲益

    必須能合理地預(yù)期擬開展的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗的潛在獲益大于風(fēng)險:

    · 應(yīng)系統(tǒng)地評估潛在的獲益和風(fēng)險;

    · 應(yīng)盡可能量化這些潛在獲益和風(fēng)險;

    · 潛在的獲益和風(fēng)險應(yīng)與其他可行的研究設(shè)計進(jìn)行權(quán)衡比較;

    · 預(yù)期受益應(yīng)最大化;

    · 風(fēng)險應(yīng)最小化。

    總的來說,獲益大于風(fēng)險是一個研究倫理的標(biāo)準(zhǔn)化要求。鑒于SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗的倫理敏感性,對其潛在獲益和風(fēng)險的評估應(yīng)該特別嚴(yán)格。應(yīng)評估三個關(guān)鍵群體中的每一個群體的潛在獲益和風(fēng)險[類似的考慮可以適用于其他風(fēng)險較高、不確定性較大和潛在獲益顯著的情況(如某些首次人體試驗)]:受試者、社會(一般意義上)與受試者接觸的第三方。

    應(yīng)盡可能量化SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗的潛在獲益和風(fēng)險(必要時可建模),并與其他相關(guān)研究設(shè)計進(jìn)行比較。例如,獲益的量化評估應(yīng)包括以下方面:(1)作為擬進(jìn)行的人體挑戰(zhàn)性試驗(例如,在開展更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗之前或潛在地取代更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗)的結(jié)果,實(shí)際上可能在何時以及以多快的速度獲得可使用的疫苗;(2)預(yù)計可能挽救多少生命(考慮到可根據(jù)研究數(shù)據(jù)可能授權(quán)緊急使用疫苗的可能性,如可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行磋商,見標(biāo)準(zhǔn)4);(3)科學(xué)知識增長(例如,保護(hù)的相關(guān)因素)等其他公共衛(wèi)生獲益。風(fēng)險的量化評估應(yīng)包括以下方面:(1)暴露在風(fēng)險中的受試者人數(shù);(2)受試者的絕對風(fēng)險(根據(jù)最新數(shù)據(jù));(3)受試者的邊際風(fēng)險(即與感染的背景風(fēng)險相比,受試者參與試驗的額外風(fēng)險)[5,21]。(在大流行病期間,參與的邊際風(fēng)險可能很低,甚至可能是負(fù)面的。)

    除了系統(tǒng)地評估潛在的獲益和風(fēng)險,并判斷前者大于后者之外,預(yù)期獲益應(yīng)該最大化,風(fēng)險應(yīng)該最小化,其他事情也應(yīng)是均等的。例如,應(yīng)盡可能在不增加受試者風(fēng)險的情況下最大限度地使獲益最大化,并應(yīng)盡可能在不損害研究的科學(xué)價值的情況下使風(fēng)險最小化(見表2和以下分節(jié))。(如果可以使用使受試者面臨較少風(fēng)險的研究方法或試驗設(shè)計獲得相同的信息,則應(yīng)采用低風(fēng)險選項。)

    如果要進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗,最初的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗設(shè)計應(yīng)包含一系列風(fēng)險最小化策略,見表2。應(yīng)通過試驗人員使用防護(hù)設(shè)備以及在嚴(yán)格控制感染的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行住院研究(直到受試者不再具有傳染性)等策略最小化第三方風(fēng)險。

    還應(yīng)謹(jǐn)慎控制和最小化對受試者的風(fēng)險。例如,初期研究的受試者應(yīng)該首先逐一接受精準(zhǔn)的病毒滴定劑量。涉及先前感染的個人的人體挑戰(zhàn)性試驗也可以旨在確定保護(hù)的相關(guān)性,并獲得關(guān)于免疫的更多知識。[一個接一個地進(jìn)行初始試驗挑戰(zhàn)與首次人體試驗的經(jīng)驗相似,特別是自抗CD28人源化單克隆抗體(TGN1412)試驗以來,在該試驗中,同時給多個受試者進(jìn)行試驗會導(dǎo)致重大傷害。例如,逐個進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)可能涉及,應(yīng)特別密切監(jiān)測第一批受試者的病毒載量和癥狀,只有在確信先前受試者的感染已解決(沒有意外或不可接受的不良事件)后才可以開展后續(xù)研究。隨著對SARS-CoV-2感染和COVID-19(包括人體挑戰(zhàn)性試驗受試者)的病理生理學(xué)的了解越來越多,它可能適合更快地進(jìn)行,例如,在最初的挑戰(zhàn)被證明是安全的之后,通過挑戰(zhàn)小組中的受試者,以避免不適當(dāng)?shù)难舆t。]更普遍地說,一個關(guān)鍵的風(fēng)險最小化策略是將受試者限定為成年人(即那些能夠提供知情同意的人),基于可獲得最佳數(shù)據(jù)判定,這些成年人的風(fēng)險最低,如18歲~30歲的健康成年人,見標(biāo)準(zhǔn)6。盡管努力最小化風(fēng)險,但仍可能發(fā)生嚴(yán)重傷害,且目前COVID-19的發(fā)病機(jī)制還有很多不確定性。因此,必須要有充分的理由進(jìn)行這種研究,且應(yīng)為受試者提供高質(zhì)量的支持性護(hù)理(包括必要的重癥監(jiān)護(hù))、長期隨訪(任何持久的傷害)以及對發(fā)生的任何傷害給予充分的補(bǔ)償。應(yīng)根據(jù)不斷變化的證據(jù)修訂受試者入選標(biāo)準(zhǔn)。

    表2 潛在獲益、風(fēng)險和風(fēng)險最小化策略的例子(按類別)

    研究者應(yīng)修訂人體挑戰(zhàn)性試驗的設(shè)計,并采取進(jìn)一步的風(fēng)險最小化策略,包括在特定的、有效的治療或減毒的挑戰(zhàn)菌株可及時提供或使用。雖然治療是降低風(fēng)險的一個重要途徑,但特定的、有效的治療的存在并不是人體挑戰(zhàn)性試驗倫理可接受性的必要條件。 [例如,對于沒有具體治療的病原體(如鼻病毒、輪狀病毒和登革熱)以及流感(現(xiàn)有的抗病毒藥物可能并不總是能預(yù)防疾病并發(fā)癥,如心肌炎),批準(zhǔn)并進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗。在所有情況下都提供支持護(hù)理;缺乏對挑戰(zhàn)菌株的連貫調(diào)控,野生型或近野生型菌株已被用于一系列病原體。]然而,如果或當(dāng)業(yè)已驗證的特定治療被發(fā)現(xiàn)時,這些治療應(yīng)該根據(jù)需要提供給受試者。使用野生型挑戰(zhàn)菌株可能是倫理上允許的,但挑戰(zhàn)菌株(無論是野生型還是減毒型)應(yīng)該盡可能地被描述以便最小化風(fēng)險。如果在挑戰(zhàn)試驗開始前就開發(fā)了預(yù)期可能推廣到野生型感染的減毒挑戰(zhàn)菌株,則可以進(jìn)一步降低風(fēng)險。

    3.3 標(biāo)準(zhǔn)3:協(xié)商和參與

    SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗方案應(yīng)通過與公眾以及相關(guān)專家和決策者的協(xié)商與溝通交流來提供信息。

    理想的協(xié)商和參與活動最好是迅速、嚴(yán)謹(jǐn)和信息互通,以便公眾和專家組的意見能相互印證并更新。從一開始考慮相關(guān)研究,地方、國家和國際各級的公眾參與就應(yīng)立即啟動且公眾參與應(yīng)貫穿整個研究過程并持續(xù)到研究結(jié)束之后[7-9](對SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗感興趣的團(tuán)體最近開始了公眾參與活動)。這種協(xié)商應(yīng)征求公眾對擬議研究計劃的意見,協(xié)商應(yīng)采用能夠保障參與者真正實(shí)現(xiàn)在事先對話的方法,且不會過度拖延有潛在獲益的研究。應(yīng)注重以透明的方式明確相關(guān)風(fēng)險和潛在獲益(見標(biāo)準(zhǔn)2)。并納入人體挑戰(zhàn)性試驗受試者或表示有興趣參與的人的意見[34-35]。許多人已經(jīng)表示有興趣自愿參加SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)性試驗。

    公眾參與的目標(biāo)應(yīng)包括評估SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗在當(dāng)?shù)氐目山邮苄裕貞?yīng)社區(qū)關(guān)切,最大限度地提高透明度,并了解研究對社區(qū)的潛在影響(特別是考慮到與大流行對其他社會和公共衛(wèi)生的相關(guān)影響)[36]。方法應(yīng)適合大流行的情況,并可包含由專業(yè)團(tuán)體開展的在線參與技術(shù)。為了最大限度地發(fā)揮這些活動的效益,應(yīng)根據(jù)新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)定期更新這些活動,最好讓在整體研究方案和公共衛(wèi)生應(yīng)急中有相關(guān)經(jīng)驗的社會科學(xué)專家參與[34-35]。

    研究人員、倫理委員會成員、決策者和人體挑戰(zhàn)性試驗科學(xué)和道德方面的其他相關(guān)專家之間也應(yīng)同時進(jìn)行地區(qū)和國際層面的協(xié)商和協(xié)調(diào)(見標(biāo)準(zhǔn)4)。這應(yīng)有助于確保本文件中的其他標(biāo)準(zhǔn)得到滿足,研究設(shè)計得到優(yōu)化,同時考慮到專家共識和公眾參與的投入。作為與相關(guān)專家協(xié)商的一部分,SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗設(shè)計應(yīng)經(jīng)過獨(dú)立的科學(xué)審查(見標(biāo)準(zhǔn)7)。與當(dāng)?shù)貨Q策者(如在衛(wèi)生管理部門內(nèi)部)的協(xié)商應(yīng)旨在將任何擬議的研究與地方公共衛(wèi)生政策和大流行應(yīng)急措施協(xié)調(diào)起來(見標(biāo)準(zhǔn)4)。

    3.4 標(biāo)準(zhǔn)4:研究協(xié)調(diào)

    SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗方案需要研究人員、資助者、決策者和監(jiān)管者之間的密切協(xié)調(diào)。

    協(xié)調(diào)活動應(yīng)將SARS-CoV-2納入一套連貫的國際研究方案,旨在確保以最大的安全性和最高的效率實(shí)現(xiàn)相關(guān)研究的潛在公共衛(wèi)生獲益[32]。因此,應(yīng)與公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào),以避免(如在傳播高峰期[32])對當(dāng)?shù)氐腃OVID-19公共衛(wèi)生應(yīng)急造成不當(dāng)影響。研究應(yīng)得到其他有關(guān)當(dāng)局(包括世界衛(wèi)生組織)的充分監(jiān)督。

    所有SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗必須在適當(dāng)?shù)钠脚_預(yù)先注冊,并且在國際層面應(yīng)該有一個維護(hù)所有這些研究的詳盡清單。研究數(shù)據(jù)應(yīng)迅速共享,最好是(在恰當(dāng)保護(hù)措施下)公開可及。特別重要的數(shù)據(jù)包括有關(guān)疫苗安全性和有效性以及對受試者的相關(guān)傷害數(shù)據(jù)。如果多個研究小組進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗,這些方案應(yīng)盡可能標(biāo)準(zhǔn)化(以便通過在更多數(shù)量的受試者中獲得可比較的結(jié)果來實(shí)現(xiàn)最大獲益),包括通過共享挑戰(zhàn)菌株和候選疫苗,以及通過精心設(shè)計以避免不必要的重復(fù)(對COVID-19療法的“團(tuán)結(jié)”試驗可能為SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗小組之間的合作提供一個基準(zhǔn))。

    研究人員、決策者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)在疫苗研發(fā)方面進(jìn)行協(xié)調(diào)。在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的早期協(xié)調(diào)中,應(yīng)特別關(guān)注如何使用人體挑戰(zhàn)性試驗獲得的數(shù)據(jù)(例如,在決定對有前景的候選疫苗啟動現(xiàn)場試驗的背景下,在預(yù)先批準(zhǔn)、許可或試驗疫苗的緊急使用等相關(guān)決策中,人體挑戰(zhàn)性試驗數(shù)據(jù)將發(fā)揮什么作用)[18]。因此,如果涉及多種疫苗的測試,協(xié)調(diào)就特別重要,因為這(種策略)可能通過提供(在其他情況下)難以獲得[37]的標(biāo)準(zhǔn)化安全數(shù)據(jù)和直接可比的疫苗效力進(jìn)行估計,幫助選擇更安全和更有效的疫苗(涉及相對較少受試者的人體挑戰(zhàn)性試驗在檢測罕見疫苗安全問題方面的統(tǒng)計能力很低,盡管標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)場試驗通常也不能檢測罕見事件,如吉蘭-巴雷綜合征。然而,必須迅速報告任何安全信號,例如,包括關(guān)于疫苗增強(qiáng)疾病的證據(jù))。[疫苗的多臂試驗(如“團(tuán)結(jié)”)可能特別復(fù)雜,需要進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗用來優(yōu)先考慮試驗疫苗,以納入其中(從而減少比較國的總數(shù)和總體研究的復(fù)雜性)。]

    3.5 標(biāo)準(zhǔn)5:研究中心遴選

    SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗應(yīng)該在科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)最高的中心進(jìn)行。

    鑒于所涉及的緊迫性、風(fēng)險和不確定性,最初的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗應(yīng)僅能在設(shè)計、審查和實(shí)施人體挑戰(zhàn)性試驗方面具有豐富經(jīng)驗的中心進(jìn)行。這些中心還應(yīng)能夠利用適當(dāng)?shù)脑O(shè)施,包括準(zhǔn)備挑戰(zhàn)菌株,為受試者提供安全、舒適的隔離環(huán)境等。理想情況下,中心還應(yīng)有社區(qū)參與的經(jīng)驗(見標(biāo)準(zhǔn)3)。還應(yīng)有相關(guān)規(guī)定明確高質(zhì)量的護(hù)理(包括必要時的重癥監(jiān)護(hù)),對受試者進(jìn)行長期跟蹤隨訪以及對任何研究相關(guān)損害進(jìn)行充分賠償(見表2和標(biāo)準(zhǔn)2)。

    潛在感染風(fēng)險是研究中心遴選的重要考慮因素。一方面,當(dāng)所在地背景性的潛在感染概率較高時(例如,當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)正處在SARS-CoV-2傳播高峰期間或高峰期之前很短的一段時間),受試者面臨的因參與試驗而受到感染的邊際風(fēng)險較小[感染的背景風(fēng)險是感染概率和與感染或疾病相關(guān)的危害程度的函數(shù)。在這里,關(guān)鍵的考慮因素是感染的背景概率。較高的感染背景概率降低了由于研究參與而累積的感染的邊際概率(在此期間,感染受試者的比例通常為90%~100%)。傷害的大小主要取決于受試者患嚴(yán)重疾病的風(fēng)險的事實(shí),而面臨較高預(yù)期傷害程度的受試者應(yīng)該被排除在外,特別是在最初的研究中]。然而,研究中受試者面臨的絕對風(fēng)險仍然是研究設(shè)計中的一個考慮因素,即使在邊際風(fēng)險較低的情況下,因為背景性感染的潛在概率很高,也應(yīng)該注意盡量最小化參與試驗的絕對風(fēng)險(見標(biāo)準(zhǔn)2和6)。另一方面,如果挑戰(zhàn)研究會將稀缺的資源(人員、防護(hù)設(shè)備和醫(yī)療保健)從其他應(yīng)優(yōu)先考慮的公共衛(wèi)生應(yīng)急活動中轉(zhuǎn)移出來,那么在當(dāng)?shù)貍鞑ジ叻鍟r期開展人體挑戰(zhàn)性試驗是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

    因此,決策者需要平衡好相互競爭的考慮因素,例如減少受試者的邊際風(fēng)險與公共衛(wèi)生應(yīng)急和研究之間的協(xié)調(diào)[32]。即使在目前背景性的潛在風(fēng)險較低的情況下,進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗也可能是適當(dāng)?shù)?,只要根?jù)相關(guān)評估(見標(biāo)準(zhǔn)2),受試者的絕對風(fēng)險仍然是可以接受的,特別是如果在高發(fā)環(huán)境中進(jìn)行這種研究是不可行的,或者會損害當(dāng)?shù)氐墓残l(wèi)生應(yīng)急。

    3.6 標(biāo)準(zhǔn)6:受試者選擇

    SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗人員應(yīng)確保受試者入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制并最小化風(fēng)險。

    受試者的安全性是人體挑戰(zhàn)性試驗倫理可接受性的關(guān)鍵必要條件。受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計必須使人們高度相信參與研究盡可能安全。因此,初步研究應(yīng)限于年輕的健康成年人,如18歲~30歲(這一年齡范圍是根據(jù)最近的估數(shù)選定的,這些估數(shù)按十年分層。如果這一群體的挑戰(zhàn)安全得到證明,或在證明這一點(diǎn)時,考慮按順序擴(kuò)大甄選標(biāo)準(zhǔn)可能是適當(dāng)?shù)?,包括在年齡范圍方面)。在這些群體中,選擇標(biāo)準(zhǔn)可能優(yōu)先考慮那些面臨較高的背景性感染概率的人(在一定程度上,這不反映背景性的社會不公正),因為這些受試者將面臨較少的邊際風(fēng)險和潛在的直接利益,例如,如果參與研究可能導(dǎo)致對SARS-CoV-2某種程度的免疫,并且受試者在完成研究后可能暴露于感染)[5,21][這種免疫可能是由于挑戰(zhàn)感染或試驗疫苗(如果后者是有效的)而產(chǎn)生。然而,需要更多的數(shù)據(jù)來澄清豁免的程度和期限由感染引起的SARS-CoV-2以及試驗疫苗在研究開始時的有效性將是不確定的。因此,這種利益只是潛在的,而不是預(yù)期的利益]。那些由于社會不公正而面臨高背景性的風(fēng)險的人應(yīng)被排除在參與之外,因為他們的參與可能被認(rèn)為是不倫理的剝削(即利用那些已經(jīng)被錯誤地處于不利地位的人)。任何在其他方面能被合理地認(rèn)為會因為脆弱影響其知情同意或使其面臨更大風(fēng)險(如在研究期間住院隔離產(chǎn)生的心理健康壓力)的潛在受試者,也應(yīng)被排除在外。

    即使有了這樣的標(biāo)準(zhǔn),受試者仍然可能面臨與SARS-CoV-2感染有關(guān)的絕對風(fēng)險或不確定性感染水平,這些風(fēng)險可能高于其他一些倫理上可接受的涉及健康志愿者的“非治療性”研究的風(fēng)險(如一些Ⅰ期藥物試驗和許多既定的挑戰(zhàn)性試驗),盡管仍然在研究風(fēng)險的可接受上限范圍內(nèi)(見標(biāo)準(zhǔn)2)[5,17-18]。因此,除了其他最小化風(fēng)險的策略外,還應(yīng)根據(jù)新出現(xiàn)的證據(jù)及時更新受試者選擇標(biāo)準(zhǔn),這些證據(jù)將有助于進(jìn)一步對潛在受試者進(jìn)行分層,從而能夠選擇風(fēng)險更低的受試者。如果這種數(shù)據(jù)證明有理由相信或合理懷疑任何特定(亞)群體因感染而患嚴(yán)重疾病或死亡的風(fēng)險顯著增加,則應(yīng)將他們排除在初始研究之外[在某些條件下,在以后的研究中列入一些風(fēng)險較高的群體(如老年人)可能是適當(dāng)?shù)模驗檫@對于為這些群體制定干預(yù)措施很重要,而且在低風(fēng)險研究人群(或其他低風(fēng)險研究設(shè)計)中無法獲得關(guān)于高風(fēng)險群體的類似有用數(shù)據(jù)。類似的方法也被用于對呼吸道合胞病毒的人體挑戰(zhàn)性試驗,最近在對年輕成人受試者進(jìn)行初步研究后,對老年人(面臨比年輕成年人更高的風(fēng)險)進(jìn)行了安全的研究]。

    選擇低風(fēng)險的受試者(對于感染后的嚴(yán)重疾病)優(yōu)先考慮受試者的安全,而不是考慮相關(guān)結(jié)果在高風(fēng)險受試者的可推廣性(老年人和合并癥患者,見標(biāo)準(zhǔn)1)。在現(xiàn)代挑戰(zhàn)性試驗中,優(yōu)先考慮受試者的安全是標(biāo)準(zhǔn)化的,也是可以接受的,只要這些研究產(chǎn)生有用的結(jié)果(這將有助于確定最有前途的候選疫苗或驗證保護(hù)的相關(guān)性)[5,38]。因此,選擇健康的年輕成年人是公平的,盡管他們不代表嚴(yán)重疾病風(fēng)險最高的群體。此外,在(大量)低風(fēng)險個人中使用有效疫苗將為風(fēng)險較高的其他人提供重要的間接保護(hù)。

    人體挑戰(zhàn)性試驗有時涉及衛(wèi)生保健工作者或研究人員的自我試驗[5,39]。有人建議,這類群體的參與將特別適合于SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗。一方面,這些個體(假設(shè)他們是年輕的健康成年人)可能是合適的潛在受試者,因為他們已經(jīng)面臨更高的感染概率,或者特別清楚地了解感染的風(fēng)險[30]。另一方面,這些個體可能感到參與的壓力(從而損害其知情同意的自愿性);其他潛在受試者可能同樣能夠提供知情同意[5,34-35,40];同時,在某些情況下,如果額外的可能性是由于不公正導(dǎo)致,例如由于缺乏合理的防護(hù)設(shè)備,那么,他們先前感染的可能性較高可能不是應(yīng)予以納入的倫理理由。此外,不應(yīng)招募必要的衛(wèi)生工作人員進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗,因為這會對大流行的公共衛(wèi)生應(yīng)急造成不當(dāng)影響(見標(biāo)準(zhǔn)4和5)[32]。

    3.7 標(biāo)準(zhǔn)7:專家審查

    SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗應(yīng)由一個專門的獨(dú)立委員會審查。

    正如一些其他類型的可能有爭議或涉及更高風(fēng)險性和不確定性的研究一樣[5,41],SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗應(yīng)進(jìn)行專門的獨(dú)立審查,這種審查可以獨(dú)立于當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)化的倫理審查或與倫理審查協(xié)同進(jìn)行。在所有情況下,審查程序都應(yīng)確保高水平的專門知識,且應(yīng)在不影響審查嚴(yán)格性的前提下快速進(jìn)行(可能平行推進(jìn))。研究人員應(yīng)在研究實(shí)施之前和實(shí)施期間,至少和當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會定期協(xié)商,特別是關(guān)于新的數(shù)據(jù)(如相關(guān)風(fēng)險數(shù)據(jù))。

    一個專門的審查委員會應(yīng)包括具有相關(guān)科學(xué)知識的成員和具有挑戰(zhàn)性試驗相關(guān)倫理專門知識的成員。鑒于當(dāng)前全球大流行的緊迫性,具有嚴(yán)格的緊急審查方面經(jīng)驗的委員更有可能進(jìn)行當(dāng)?shù)鼗颡?dú)立的審查。為了改進(jìn)大流行應(yīng)急準(zhǔn)備工作,應(yīng)建立和維持更強(qiáng)的能力以便今后在更多的地方進(jìn)行這類審查。

    即使當(dāng)?shù)?即機(jī)構(gòu)的)倫理委員會擁有相關(guān)的專門知識,也應(yīng)對早期的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗進(jìn)行獨(dú)立審查,因為這些試驗可能特別有爭議,且試驗實(shí)施牽涉面廣(例如,關(guān)于研究工作的協(xié)調(diào)和全球公眾對研究的信任,見標(biāo)準(zhǔn)3和4)。最好在國家或國際層面進(jìn)行獨(dú)立審查(例如,由世界衛(wèi)生組織或其他合適的國際機(jī)構(gòu)進(jìn)行),在某種程度上減少任何潛在的利益沖突對審查程序的影響。

    3.8 標(biāo)準(zhǔn)8:知情同意

    SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗必須涉及嚴(yán)格的知情同意。

    在SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗中,由于所涉及的潛在風(fēng)險和不確定性大幅增加,知情同意程序應(yīng)特別嚴(yán)格[5,7]。挑戰(zhàn)性試驗通常應(yīng)包含在知情同意過程中對受試者理解能力的測試[5]。這種測試在SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗中特別重要,測試應(yīng)該基于有關(guān)風(fēng)險和不確定性的最佳可用數(shù)據(jù),以及應(yīng)如何向受試者傳達(dá)重要和復(fù)雜信息以確保其最大程度地理解的相關(guān)證據(jù)。

    正如其他人體挑戰(zhàn)性試驗,在整個試驗開展過程中需多次征求受試者同意。例如,在人體挑戰(zhàn)性試驗啟動后以及SARS-CoV-2挑戰(zhàn)之前,有新的相關(guān)數(shù)據(jù)(如關(guān)于風(fēng)險)可用時,就應(yīng)該發(fā)生再次征求受試者的同意這種情況。知情同意程序與受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)(見標(biāo)準(zhǔn)6)應(yīng)實(shí)質(zhì)性地確保受試者充分理解潛在風(fēng)險并繼續(xù)自愿同意參與。

    [作者情況說明:《世界衛(wèi)生組織COVID-19人體挑戰(zhàn)性試驗指南》工作組成員:Susan Bull,Claudia Emerson,Euzebiusz Jamrozik,Gagandeep Kang,Melissa Kapulu,Katherine Littler,Elena Rey,Carla Saenz,Michael J.Selgelid,Seema Shah,Peter G.Smith,Ross Upsshur,Charles Weijer,得到Lee-Anne Pascoe的支持。中文版譯者:解放軍總醫(yī)院白楠,上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院陳曉云,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院陸麒,廣東省人民醫(yī)院蔣發(fā)燁,上海市第一人民醫(yī)院江一峰,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院盛艾娟,深圳市希合普生物醫(yī)藥研究院許文韜,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院許重遠(yuǎn)。(文件參考編號:WHO/2019-nCoV/Ethics_criteria/2020.1;中文版更新了部分參考文獻(xiàn))。]

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