rt-PA靜脈溶栓后24h內(nèi)聯(lián)合替羅非班泵入治療急性腦梗死療效分析

腦梗死也被稱為缺血性腦卒中，是目前造成我國患者死亡的首要原因。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[1]，rt-PA靜脈溶栓療法、阿司匹林及尿激酶對該病均有良好療效。針對急性腦梗死臨床上主要采取超早期溶栓的治療方式，重組組織型纖溶酶原激活劑最為常見，此種治療手段對超早期急性腦梗死患者具有積極意義。但重組組織型纖溶酶原激活劑半衰期是5min，存在血管再閉塞率，對患者應(yīng)該持續(xù)給藥，但時(shí)間過長的連續(xù)給藥會增加患者出血的概率[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我國不斷推進(jìn)卒中中心建設(shè)，急性腦梗死患者發(fā)病在4.5h內(nèi)給予rt-PA溶栓治療，可獲得較好的臨床效果。但一些患者在給予此種治療方式后癥狀有所加重，所以要探求更為優(yōu)質(zhì)的治療手段緩解患者病情，防止病情加重。為比較不同的效果，對我院2017年8月～2018年12月接收的87例急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者的治療方案予以分析，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2017年8月～2018年12月急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后再閉塞患者87例，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]標(biāo)準(zhǔn)。對照組45例，男20例，女25例；年齡58～79歲，平均（68.6±4.7）歲；既往病史：糖尿病史12例，腦梗死病史11例，高血壓病史12例，房顫病史7例；頭顱MRI 檢查：內(nèi)囊后肢梗死25例，基底節(jié)區(qū)梗死20例。研究組42例，男21例，女21例；年齡57～78歲，平均（67.4±4.5）歲；既往病史：糖尿病病史13例，腦梗死病史11例，高血壓病史12例，房顫病史6例；頭顱MRI 檢查：內(nèi)囊后肢梗死22例，基底節(jié)區(qū)梗死20例。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)CT或MRI 證實(shí)為急性腦梗死；②發(fā)病時(shí)間低于4.5h；③符合溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)，ABCD2≥4；④患者及其家屬自愿加入本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有精神疾病者；②溝通障礙者；③近6個(gè)月內(nèi)腦出血或治療過程中出血者。

1.2 方法納入患者均在發(fā)病4.5h內(nèi)給予0.9mg/kg 阿替普酶（rt-PA，商品名愛通立?，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準(zhǔn)文號：S20110052）靜脈溶栓，即先將10ml 生理鹽水+10%總劑量阿替普酶50～60s 內(nèi)靜脈推注完，再將100ml 生理鹽水+剩余藥物60min 內(nèi)靜脈滴完。研究組患者在溶栓后即刻給予替羅非班（欣維寧，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041165）泵入24h，第1 劑為5g/kg，推 注時(shí)間為3min，后 以0.075g·kg-1·min-1保持，之后復(fù)查CT，給予口服阿司匹林腸溶片100mg（100mg×30片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171021）及硫酸氫氯吡格雷片75mg[波立維，75mg×7片，賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180029]雙抗治療。對照組溶栓后未給予替羅非班泵入，其他用藥同研究組。為規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)，雙抗治療7d 后，停用阿司匹林。患者均住院治療2周。隨訪觀察3個(gè)月。

1.3 評價(jià)與觀察指標(biāo)①利用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估神經(jīng)功能缺損程度[4]：評分范圍0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)受損越嚴(yán)重。②對患者用藥后出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行觀察并記錄：主要觀察出血情況。③在患者出院后90 天進(jìn)行隨訪調(diào)查，采用（Modified Rankin Scale，MRS）評分量表評價(jià)患者預(yù)后[5]，0～5分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重，0～2 分代表預(yù)后良好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以n或%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分比較治療前，兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS評分均降低，且研究組顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較（±s，分）

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較（±s，分）

組別 n 治療前 治療后1 周 治療后2周 治療后3個(gè)月對照組 45 21.13±2.10 18.02±1.35 15.11±1.23 13.37±0.93研究組 42 21.06±2.06 15.28±1.06 12.64±0.66 10.02±1.15 t 0.157 8.538 11.651 14.955 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組不良反應(yīng)比較研究組泌尿道出血傾向2例，顱內(nèi)出血1例，牙齦出血1例，在停用替羅非班后不良反應(yīng)消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%（4/42）；對照組消化道、泌尿道、顱內(nèi)出血及皮下瘀斑各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%（4/45），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較（n）

2.3 兩組隨訪結(jié)果患者出院后90 天進(jìn)行隨訪調(diào)查，研究組1例死亡，預(yù)后良好者29例，占69.05%（29/42）；對照組3例死亡，預(yù)后良好者21例，占46.67%（21/45），兩組患者預(yù)后良好率比較，研究組顯著好于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.452，P＜0.05）。

3 討論

急性腦梗死是腦血供中斷所產(chǎn)生的腦組織壞死，供應(yīng)腦部血液的動脈產(chǎn)生粥樣硬化、血栓形成是其主要原因，導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞，使局灶性急性腦供血不足。也有部分患者由于異常物體隨著血液循環(huán)進(jìn)入腦動脈，導(dǎo)致血流量驟然下降、血流阻斷而造成相應(yīng)的腦組織壞死。該病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，血管、血液等異常均能導(dǎo)致大腦動脈堵塞。急性腦梗死臨床藥物治療方法較多，抗血小板聚集、溶栓與改善循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)用藥均是常見方法，隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展和新型溶栓藥物的問世，急性心肌梗死溶栓治療是目前應(yīng)用最廣、認(rèn)同率最高的方法，但對時(shí)間窗有一定要求，如在4.5h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療[5]，就可能在腦細(xì)胞沒有出現(xiàn)完全梗死之前溶解血栓，盡快開通閉塞的血管恢復(fù)血流再灌注，使腦組織快速恢復(fù)血流和供氧。

重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA是目前被證實(shí)的治療超早期缺血性卒中最有效的藥物。rt-PA是一種糖蛋白，可激活纖溶酶原成為纖溶酶。當(dāng)靜脈注射溶栓使用時(shí)，只有與其纖維蛋白結(jié)合后才表現(xiàn)出活性，其纖維蛋白親和性很高。當(dāng)與纖維蛋白結(jié)合被激活后，可溶解血塊[6]。因其對整個(gè)凝血系統(tǒng)各組分的系統(tǒng)性作用輕微，因而不會出現(xiàn)出血傾向。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，符合適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者起病3h內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA 溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板、抗凝治療等藥物[7]。雖然超早期靜脈rt-PA 溶栓是目前臨床最有效的治療方法，但在治療后，急性腦梗死患者有14%～34%會出現(xiàn)再閉塞[8]，目前急需解決急性腦梗死患者溶栓后但癥狀變得更為嚴(yán)重或出現(xiàn)再閉塞的問題。阿替普酶屬于纖溶酶原激活劑，給予患者靜脈注射能夠有效緩解其病情，但在臨床上對于阿替普酶的合理劑量及治療周期并無一致標(biāo)準(zhǔn)。在針對急性腦梗死患者的治療中，給予阿替普酶會激活凝血系統(tǒng)，有引發(fā)患者出現(xiàn)微循環(huán)障礙的可能，腦部組織局部灌注下降，因此即使成功再通，也可能再次發(fā)生血管堵塞。在臨床治療中，應(yīng)與其他藥物相聯(lián)合，在提高治療效果的同時(shí)，也可以防止再次堵塞。替羅非班屬于選擇性的非肽類糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑，能在血小板聚集的最后通路發(fā)揮功效，對GPⅡb/Ⅲa 受體和纖維蛋白原相結(jié)合發(fā)揮阻礙作用的同時(shí)，阻礙形成血栓[9]。其半衰期在2h 左右，在停止用藥后3h 出血時(shí)間能夠得以恢復(fù)[10]，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較低，具有較高的安全性。相關(guān)研究表明[11]，給予患者替羅非班不會提高出血概率，出院后5個(gè)月，給予替羅非班的患者病死率較低，結(jié)果表明給予替羅非班在急性腦梗死治療中有積極作用。孫原等[12]研究表明，30例患者給予rt-PA靜脈溶栓后常規(guī)治療，30例患者給予溶栓后替羅非班持續(xù)微泵24h，兩組患者NIHSS評分比較、MRS比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明替羅非班對rt-PA靜脈溶栓后再閉塞具有積極意義。美國急性缺血性腦卒中早期管理指南說明[13]，在rt-PA靜脈溶栓后24h內(nèi)不能夠準(zhǔn)確判斷抗血栓的風(fēng)險(xiǎn)。在患者給予治療的過程中，如果患者伴隨病癥，接受抗血栓治療有益，不抗血栓會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。指南的推薦結(jié)果表明，rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)聯(lián)合替羅非班泵入治療急性腦梗死安全有效，可應(yīng)用于臨床[3]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)均有效果。治療后，兩組患者的NIHSS評分均降低，且研究組NIHSS評分顯著較對照組低，表明研究組治療方案較好（P＜0.05）。治療后，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%，兩組的治療方案都有較高的安全性（P＞0.05）。患者出院后90 天進(jìn)行隨訪調(diào)查，研究組預(yù)后良好率為69.05%，顯著高于對照組的46.67%，說明rt-PA靜脈溶栓后24h內(nèi)聯(lián)合替羅非班對急性腦梗死患者預(yù)后具有積極意義。另外，我們選擇靜脈泵注的用藥方式，能夠快速達(dá)到有效藥物濃度，溶解血栓，防止血管阻塞，同時(shí)還能夠在一定程度上促進(jìn)再灌注形成?！度毖阅X卒中雙抗治療指南》中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對發(fā)病24h內(nèi)小卒中或TIA患者的療效，結(jié)果顯示，相對于阿司匹林單藥治療，雙抗并不能降低卒中復(fù)發(fā)和主要腦血管事件的發(fā)生[3]。因此，替羅非班在溶栓后即刻泵入，對患者的預(yù)后有良好的促進(jìn)作用。但本研究納入樣本量較小，因?yàn)槲覀內(nèi)芩ê筮x擇雙抗治療，因此排除了手術(shù)患者和治療過程中出血嚴(yán)重患者。還需要大量樣本的長期隨訪觀察。

綜上所述，急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后24h內(nèi)聯(lián)合替羅非班泵入治療效果明顯，能夠緩解患者的臨床癥狀，且預(yù)后良好。