光學相干斷層掃描血管成像在抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療 濕性年齡相關(guān)性黃斑變性效果評價中的應(yīng)用

張 瓊，林仲靜，張士勝，胡起維，沈 璽，徐建敏

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院眼科，上海200025；2. 上海希瑪瑞視眼科醫(yī)院，上海 200011

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD），以黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）退變和光感受器細胞萎縮為特點，最終導致中心視力不可逆地下降[1-2]。脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的形成是濕性AMD的主要特征，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在CNV 的形成和發(fā)展過程中扮演著重要角色，目前已成為主要分子靶點[3]，而玻璃體腔注射抗VEGF 藥物已經(jīng)成為濕性AMD 的臨床一線治療方案[4-6]。目前在我國，康柏西普和雷珠單抗已獲批用于治療濕性AMD，且臨床指南中已明確推薦“3+需要時（pro re nata，PRN）”的治療方案，即連續(xù)3 次每月注射，之后按需注射。

光學相干斷層掃描成像（optical coherence tomography，OCT）是一種非接觸式、非侵入性眼科影像診斷技術(shù)，它通過各種組織對光的反射吸收及散射能力的不同進行斷層成像，清晰分辨組織結(jié)構(gòu)[7]。OCT 可為視網(wǎng)膜疾病的診斷及鑒別提供有價值的依據(jù)，可以觀察細微病變的形態(tài)學改變，直接進行組織測量等。光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）是近年來出現(xiàn)的一項檢測立體血流成像的無創(chuàng)性新技術(shù)，該技術(shù)在保留傳統(tǒng)OCT 功能的同時，增加了血流成像模擬技術(shù)，使其在各類涉及視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血流的眼底疾病尤其是CNV 的診治中，具有獨特優(yōu)勢[8-9]。但是目前通過OCTA 特征評估抗VEGF 藥物治療濕性AMD 效果的臨床研究仍較少。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院采用連續(xù)3 個月玻璃體腔注射抗VEGF 藥物的方案治療濕性AMD，利用OCTA 對其短期的臨床療效進行評估，現(xiàn)總結(jié)報道 如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018 年4 月—12 月在上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院眼科首診為濕性AMD 的患者資料。納入標準：經(jīng)OCT、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）或吲哚菁綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）確診為濕性AMD 的患者。排除標準：①合并糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜疾病的患者。②外傷、感染、腫瘤等繼發(fā)的CNV 患者及息肉樣脈絡(luò)膜血管病變患者。③ 既往接受過抗VEGF 治療、眼底激光光凝、光動力學治療、玻璃體切除術(shù)等治療的患者。④未完成連續(xù)3 個月的治療、相關(guān)資料不全者。⑤病灶面積過大無法完成測量的患者。按照納入和排除標準，若同一患者雙眼均符合入組條件，隨機選擇一眼納入本次研究。最終納入患者31 例，包括男性17 例、女性14 例，年齡57 ～88 歲，平均年齡（74.94±8.38）歲；其中11 例行康柏西普治療，20 例行雷珠單抗治療。研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 眼科檢查 所有患者均于初次注藥前完成一系列眼科檢查，包括最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、裂隙燈眼前節(jié)檢查、眼壓、散瞳后眼底照相和OCTA 檢查。OCTA 檢查均由同一熟練的技師操作完成。使用加載Angioplex 血流成像功能的CIRRUSTMHD-OCT（德國Zeiss）進行檢查，檢查時開啟FastTracTM眼球運動跟蹤系統(tǒng)，采用黃斑容積512×128 掃描程序?qū)S斑區(qū)域進行掃描，以觀察病灶范圍并獲得黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度；選擇血流成像模式，掃描黃斑區(qū)3 mm×3 mm和6 mm×6 mm 范圍，以獲得CNV 的血管形態(tài)圖像。所有掃描圖像的信號強度均需大于6。

1.2.2 注藥步驟 患眼術(shù)前連續(xù)3 d 使用左氧氟沙星滴眼液，術(shù)前使用復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，在無菌條件下進行玻璃體腔注藥。所有患者均由同一醫(yī)師完成。于角鞏膜緣后3.5 mm 處，對準眼球中心，穿刺入玻璃體腔，注入康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，10 mg/mL）或者雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，10 mg/mL），每次注射劑量0.05 mL。術(shù)畢結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏（比利時s.a. ALCON-COUSI n.v.），術(shù)后3 d 連續(xù)使用左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染。隨后2 個月每月使用相同藥物和方法各注射1 次，共連續(xù)注射3 個月，并完成每次隨訪。

1.2.3 觀察指標 觀察并比較治療前及首次注射治療后1、2、3 個月患者的BCVA、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、CNV 面積以及并發(fā)癥發(fā)生情況。①BCVA：以國際標準對數(shù)視力表[用最小分辨角對數(shù)（logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR）表示] 檢測不同時間點BCVA。②黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度：采用CIRRUSTMHDOCT 的掃描程序，自動劃分視網(wǎng)膜內(nèi)界膜（inner limiting membrane，ILM）、RPE 和RPE 貼合處（retinal pigment epithelial fit，RPEfit）的輪廓（圖1），獲得不同時間點ILM-RPE 和ILM-RPEfit 厚度。③CNV 面積：由同一位技術(shù)人員對OCTA 圖像進行獨立盲法分析，利用Image J 軟件手動繪制CNV 范圍，計算提取范圍的面積。④術(shù)后并發(fā)癥：記錄有無注射部位結(jié)膜下出血、角膜水腫、眼壓升高、晶狀體損傷、感染性眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、心血管意外等情況的發(fā)生。

圖1 加載Angioplex 血流成像功能的CIRRUSTM HD-OCT 中OCT 圖像自動分割線的位置Fig 1 Position of automatic splitting in OCT photography by CIRRUSTM HD-OCT with Angioplex angiography function

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。定量資料以x—±s 表示?；€及治療后不同時間BCVA、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和CNV 面積變化的比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析；若存在時間差異性，則進一步采用LSD-t 檢驗進行兩兩比較。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BCVA 變化

BCVA 檢測結(jié)果見表1?；颊咧委熀髄ogMAR 數(shù)值均較治療前顯著降低，且隨時間推移，logMAR 數(shù)值逐步下降；除治療后2 個月與3 個月之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其他各時間點之間差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。結(jié)果表明，濕性AMD 患者玻璃體腔注射抗VEGF 藥物后視力有所改善。

2.2 治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度變化

治療前，患者黃斑中心凹ILM-RPE 和ILM-RPEfit 厚度分別為（329.03±110.73） μm 和（468.84±209.50） μm。治療后，兩者厚度均較治療前顯著減小，且隨時間推移，ILM-RPE 和ILM-RPEfit 厚度逐步下降；除治療后1 個月與2 個月之間、2 個月與3 個月之間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），其他各時間點之間差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表1。

2.3 治療前后CNV 病灶面積變化

治療前， 患者OCTA 檢查的CNV 病灶面積為（4.78±3.24）mm2。治療后CNV 面積均較治療前顯著縮?。ň鵓<0.05），且隨時間推移，呈逐漸縮小的趨勢，各時間點之間差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 濕性AMD 患者治療前后BCVA、視網(wǎng)膜厚度、CNV 面積的變化（N=31）Tab 1 Changes of BCVA, retinal thickness, and CNV area of the patients with wet AMD before and after treatment (N=31)

2.4 OCTA 圖像的變化

病例1，男性，70 歲?；颊咧委熐暗难鄣撞蕡D顯示，黃斑區(qū)見病灶伴出血；FFA 圖像顯示，黃斑病灶可見高熒光滲漏及病灶下方出血（圖2）。由圖3 可見，OCTA 圖像可清晰地顯示病灶的形態(tài)和大小，利用Image J 軟件可直接繪制CNV 范圍，得到CNV 面積；OCTA 圖像顯示RPE隆起伴有視網(wǎng)膜下積液，通過掃描程序自動劃分的ILM、RPE 和RPEfit 輪廓，直接得到ILM-RPE 和ILM-RPEfit 厚度。該患者經(jīng)注射3 次康柏西普至最后一次隨訪，積液消失，病灶縮小，CNV 面積自3.50 mm2降至1.70 mm2，ILM-RPE 厚度自494 μm 降至320 μm，ILM-RPEfit 厚度自680 μm 降至488 μm。

圖2 病例1 治療前的眼底彩照和FFA 圖像Fig 2 The colour fundus photography and FFA images of case 1 before treatment

圖3 病例1 患者接受康柏西普治療前后不同時間的OCTA 變化Fig 3 Changes of OCTA before and after conbercept injection of case 1

病例2，女性，70 歲?；颊咧委熐暗难鄣撞蕡D及FFA 圖像與病例1 相似，可見黃斑區(qū)病灶伴出血（圖4）。OCTA 圖像可見團狀的異常新生血管網(wǎng)；OCTA 圖像同樣可見RPE 隆起伴有神經(jīng)上皮層下積液。該患者經(jīng)注射3次雷珠單抗至最后1 次隨訪，病灶明顯萎縮變小、密度降低，CNV 面積自1.18 mm2降至0.78 mm2，ILM-RPE 厚度自350 μm 降至200 μm，ILM-RPEfit 厚度自370 μm 降至208 μm。

圖4 病例2 治療前的眼底彩照和FFA 圖像Fig 4 The colour fundus photography and FFA images of case 2 before treatment

圖5 病例2 患者接受雷珠單抗治療前后不同時間的OCTA 變化Fig 5 Changes of OCTA before and after lucentis injection of case 2

2.5 并發(fā)癥或不良反應(yīng)

隨訪期間，所有患者未發(fā)生眼壓升高、結(jié)膜下出血、角膜水腫、晶狀體損傷、感染性眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等眼部及全身系統(tǒng)性并發(fā)癥。

3 討論

目前臨床上濕性AMD 的首選治療方法是玻璃體腔注射抗VEGF 藥物[10]。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，目前我國可用于臨床治療的抗VEGF 藥物有雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普。雷珠單抗為特異性針對VEGF-A 的重組單克隆抗體，能抑制新生血管形成，減輕血管滲漏所致水腫、滲出等炎癥反應(yīng)[11]。康柏西普和阿柏西普都是抗VEGF 的融合蛋白，可以阻止VEGF 受體的激活，起到抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和血管新生的作用[12]。

既往研究評估抗VEGF 藥物療效的指標往往是治療后視力提高數(shù)、視網(wǎng)膜厚度變化和熒光素滲漏情況。本研究結(jié)果顯示，康柏西普與雷珠單抗可有效改善濕性AMD 患者的視力并減輕視網(wǎng)膜水腫，這與以往的meta 分析[13]結(jié)果一致。雖然濕性AMD 主要體現(xiàn)在對中心視力的損害上，但是中心視力的評定不可避免地受到主觀因素的影響。黃斑中心視網(wǎng)膜厚度在一定程度上反映了黃斑水腫的治療效果，但無法量化新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。FFA 和ICGA 對新生血管滲漏位置和程度的判斷更為準確，但屬于有創(chuàng)性檢查，多次應(yīng)用難以被患者接受。濕性AMD 是一種起源于新生血管病變的疾病，新生血管是抗VEGF 治療的重要靶點，了解新生血管形態(tài)及其在疾病進展和診治過程中的變化至關(guān)重要。OCTA 是一種可檢測不同層面視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微血管的新興技術(shù)，可作為輔助手段，而且它避免了FFA 和ICGA 檢測過程中靜脈注射及造影劑的使用[14-15]。近年來，多項臨床研究[16-18]表明OCTA 能夠清晰顯示CNV 病灶，且與FFA 和ICGA 有較好的一致性。此外，OCTA 能夠分層顯示血管的細節(jié)情況，而FFA 僅顯示視網(wǎng)膜淺層血管，ICGA 僅顯示脈絡(luò)膜血管。雖然在評估療效時，OCTA 不能像FFA 和ICGA 一樣直觀地顯示熒光素的滲漏情況，但它可清晰顯示CNV 血管網(wǎng)的形態(tài)。OCTA 成像迅速，檢查時間短，適合臨床隨訪，更易為患者接受。本研究中，圖2 和圖4 為典型的濕性AMD患者的FFA 圖像，黃斑區(qū)CNV 強熒光滲漏，局部出血遮蔽熒光。圖3 和圖5 中，患者治療前OCTA 圖像均見突破RPE 層的異常CNV 病灶，呈團狀或丘狀高反射信號。因OCTA 能直觀地顯示出CNV 的位置、大小和形態(tài)，利用其觀察治療前及治療后1、2、3 個月時CNV 面積的改變情況，能夠更加客觀地評價患者玻璃體腔注射抗VEGF 藥物治療濕性AMD 的臨床效果。

濕性AMD 患者的OCT 圖像可顯示出RPE 層高反射信號、視網(wǎng)膜層間積液、神經(jīng)上皮下積液和RPE 下積液。以往的研究者分析黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度通常是采用OCT 圖像所顯示的早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS） 網(wǎng)格中的ILM-RPE 厚度值，從而對黃斑水腫進行定量分析，而黃斑區(qū)積液和CNV 病灶突破RPE 的高度只能肉眼觀察或者手動測量，無法通過軟件自行計算。CIRRUSTMHD-OCT 根據(jù)視網(wǎng)膜的整體曲率計算和顯示RPEfit 的分段線，自行給出ILM-RPE 厚度和ILM-RPEfit 厚度，可供研究者定量分析視網(wǎng)膜層間水腫和CNV 病灶突破RPE 的高度變化。本研究中ILM-RPE 和ILM-RPEfit厚度隨著治療時間延長而逐漸降低，表明視網(wǎng)膜水腫明顯減輕，團狀RPE 高信號隆起的高度較治療前明顯 降低。

本研究中，31 例患者的OCTA 圖像能在外層視網(wǎng)膜層面清晰地顯示CNV 的輪廓和形態(tài)，經(jīng)連續(xù)3 個月的抗VEGF 治療后，均可以觀察到團狀的CNV 病灶明顯萎縮變小、密度降低，說明OCTA 亦可作為評價抗VEGF 療效的一個有價值的觀察手段。Pilotto 等[19]對16 例1 型CNV 的濕性AMD 患者在應(yīng)用抗VEGF 治療后48 h 的OCTA 血管改變情況進行了分析，結(jié)果顯示CNV 面積在治療后48 h 即迅速縮小，部分病例亦觀察到脈絡(luò)膜灌注損傷、脈絡(luò)膜血流信號改變的發(fā)生。Phasukkijwatana 等[20]對14 例17 眼3 型CNV 的濕性AMD 患者單次抗VEGF治療后CNV 變化進行了分析：術(shù)后檢查距注藥的平均時間為（29.6±14.8）d，CNV 面積平均減少75%，且有5例患者CNV 病灶完全消退。本研究中，抗VEGF 治療后1 個月CNV 面積減少10.5%，而連續(xù)治療3 個月后CNV面積減少31.0%，說明玻璃體腔抗VEGF 治療在短期內(nèi)可有效減少CNV 血管網(wǎng)的面積，且初始連續(xù)治療可以使?jié)裥訟MD 患者快速獲益。由于Phasukkijwatana 等[20]的研究僅選取了對抗VEGF 效果明顯的3 型CNV，而本研究的研究對象包括了多個分型的CNV，因此療效不如其 明顯。

此外，我們同時也觀察到連續(xù)3 次注射后脈絡(luò)膜粗大的新生血管并沒有迅速退化。Mastropasqua 等[21]觀察到抗VEGF 治療后管徑小的血管消退，而直徑大的血管仍保持了良好的灌注。Miere 等[22]利用OCTA 比較了接受初始連續(xù)3 次抗VEGF 治療和既往接受過多次抗VEGF治療的濕性AMD 患者連續(xù)3 個月CNV 的變化情況：在接受過多次治療的患者中觀察到結(jié)構(gòu)清晰、成熟、粗大的新生血管，而在初發(fā)患者觀察到更多的未成熟新生血管；經(jīng)抗VEGF 治療后新生血管閉縮退化，滲漏跡象減少，而成熟、粗大的新生血管無明顯變化?？赡艿慕忉屖强筕EGF 治療后游離的VEGF 水平降低，新生的血管芽可迅速消退，而有足夠周細胞覆蓋的大血管并不會退化[23]。動態(tài)觀察OCTA 檢測的CNV 血管形態(tài)特征，可有效發(fā)現(xiàn)CNV 的血管重塑，有利于眼科醫(yī)師對CNV 的成熟程度和對治療的應(yīng)答進行準確判斷，從而制定合理的治療 方案。

在臨床醫(yī)療和科研方面，OCTA 已初步顯示出其潛在的指導價值和良好的應(yīng)用前景，而且眼球運動跟蹤系統(tǒng)為獲得高分辨率的OCTA 圖像提供了更多的可能性[24]。本研究尚存在一些不足之處，如符合標準的病例數(shù)有限，隨訪時間較短，只觀察了初始3 次抗VEGF 治療后CNV 的形態(tài)變化，未進行長期隨訪觀察，未來需要關(guān)注大樣本量、更長時間的隨訪。

綜上所述，玻璃體腔注射抗VEGF 藥物可明顯提高患眼視力，減輕黃斑水腫，抑制CNV。作為一種無創(chuàng)檢查，OCTA 可清晰顯示CNV 病灶的形態(tài)和大小，及其新生血管中血流的情況。盡管不能完全替代FFA，但是避免了其有創(chuàng)和有藥物過敏史患者無法檢測等不利因素，檢查時間短，適合臨床隨訪，更易被患者接受，可作為CNV 診治和隨訪中的一種有效輔助檢查手段。

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