早發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)危險因素的研究進展

徐 慧，劉 芳

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院老年科，上海200092

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery heart disease，CHD，簡稱冠心病）是一類因冠脈血管的狹窄、阻塞，使血液不能攜帶足夠的氧和營養(yǎng)物質(zhì)提供給心臟而引起的心肌缺氧缺血性疾病。2016 年歐洲心血管疾病流行病學報告[1]顯示，心血管疾病占所有疾病死亡原因的45%，且其中小于75 歲的心血管疾病患者占25%，較前有所增長，中青年群體的冠心病發(fā)病率逐年走高?！睹绹懝檀汲扇酥委熃M教育計劃第三次指南》（The National Cholesterol Education Program—Adult Treatment Pane Ⅲ，NCEP-ATP Ⅲ）[2]將早發(fā)冠心病（premature coronary artery heart disease，PCHD）定義為發(fā)病年齡男性≤55 歲、女性≤65 歲的冠心病患者。PCHD 發(fā)病年齡覆蓋的群體正是社會主力人群，因此及早識別、早期干預(yù)有重要意義。了解PCHD 的危險因素，是識別并進行干預(yù)的基礎(chǔ)。PCHD 危險因素的特殊性，各炎性指標及新型炎癥標志物在PCHD 患者中的診療價值，值得我們深入探討和 研究。

1 遺傳因素

CHD 是慢性進展性的、遺傳因素及多種環(huán)境因素共同參與的一種可控可防的多因素疾病。其中，遺傳因素是主要的危險因素。Samani 等[3]早在2007 年就發(fā)現(xiàn)CHD與染色體9P21 基因突變密切相關(guān)，隨后又相繼發(fā)現(xiàn)有164 個與CHD 相關(guān)的染色體位點[4]。隨著全基因組測序的發(fā)展與成熟，越來越多的相關(guān)基因位點將被發(fā)現(xiàn)，因此這些基因位點是否與CHD 直接相關(guān)，是否是CHD 危險因素的作用位點將會逐步清晰，進而可進行預(yù)防和干預(yù)。Abdi-Ali 等[5]研究納入84 373 例經(jīng)冠脈造影確診的CHD患者，其中30%的患者有CHD 家族史。就PCHD 患者而言，遺傳因素在所有因素中所占比重可能最高。文獻報道，rs10757278、rs2383207 基因位點突變[6]，LPPR4-gene 3'UTR 區(qū)堿基缺失[7]，血小板miRNA340 及miRNA624 基因表達上調(diào)[8]都與PCHD 發(fā)生密切相關(guān)。此外，某些家族遺傳性疾病也會增加CHD 的發(fā)生風險，其中家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是最受重視的一類疾病。FH 是由于低密度脂蛋白膽固醇受體（low density lipoprotein-cholesterol receptor，LDL-c-R）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，APO-B）以及PCSK9 基因突變導致低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）過度蓄積引起的疾病[9]。據(jù)報道，20%的FH 患者會合并有PCHD。目前全球都重視PCHD 的預(yù)防，美國心臟學會（American Heart Association，AHA）聲明中強調(diào)冠狀動脈早在患者青少年時期就已經(jīng)開始出現(xiàn)粥樣硬化性病變，提示關(guān)注存在動脈粥樣硬化高危因素的青少年，并提倡進行一級預(yù)防和管理[10]。

2 臨床傳統(tǒng)危險因素

既往研究[11]表明，肥胖、高血壓、糖尿病、脂代謝異常等基礎(chǔ)性疾病，以及吸煙、熬夜等不良生活方式等臨床傳統(tǒng)危險因素與CHD 的發(fā)生密切相關(guān)。Iyengar 等[12]的多中心、回顧性研究納入998 例PCHD 患者（男性≤55歲，女性≤65 歲）以及Shahid 等[13]的meta 分析發(fā)現(xiàn)，上述常見危險因素是PCHD 的高危因素。在這些高危因素中，哪些是引起PCHD 發(fā)生的主要危險因素引起學者重視。Alkhawam 等[14]的一項CHD 與無冠心病患者的病例對照研究中，納入了9 012 例冠脈造影的患者，50%以上被確診為CHD，其中≤40 歲的CHD 患者中，有吸煙史者急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)病率明顯升高。魏望江[15]關(guān)于青年男性早發(fā)ACS 相關(guān)因素的研究中同樣提出吸煙可能是早發(fā)原因中最主要的相關(guān)因素，此外吸電子煙[16]亦會導致心血管疾病發(fā)生風險增高。因此，與高血壓、糖尿病、肥胖等因素相比，吸煙可能是PCHD 最主要的危險因素。

此外，社會的發(fā)展、生活水平的提高以及生活方式的改變都與PCHD 的發(fā)病率密切相關(guān)。Andersson 等[17]的研究表明，肥胖、運動量過少等不健康的生活方式以及藥物濫用（阿片類、可卡因、類固醇激素等）均會增加PCHD 的發(fā)生風險。Garshick 等[11]的研究表明，與老年患者相比，年輕患者心理壓力及經(jīng)濟壓力等精神因素同樣為PCHD 的危險因素。因此，應(yīng)重視中青年人群的心理健康。

3 PCHD 臨床非傳統(tǒng)危險因素

CHD 是一個亞臨床進展的過程，通常要經(jīng)過幾十年的時間，并在多種危險因素的持續(xù)暴露下發(fā)展為系統(tǒng)性疾病。一些臨床非傳統(tǒng)危險因素如尿酸、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）等成為了PCHD 的研究熱點，對這些非傳統(tǒng)危險因素的深入研究有助于提高對PCHD 發(fā)病機制的認識，并可盡早干預(yù)以期阻止或延緩冠心病的發(fā)生。

3.1 尿酸

尿酸是嘌呤代謝降解的最終產(chǎn)物，關(guān)于尿酸與心血管關(guān)系的探究可追溯到19 世紀。目前已有大量臨床研究[18]表明高尿酸血癥與包括代謝綜合征、腎小球濾過率、頸動脈內(nèi)膜厚度等在內(nèi)的心血管危險因素密切相關(guān)，且尿酸水平會影響冠脈病變的程度。Tian 等[19]納入1 093 例患者的病例對照研究顯示血尿酸水平與PCHD 的發(fā)生、冠狀動脈病變嚴重程度以及不良心血管事件的發(fā)生明顯相關(guān)，并且其受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve）顯示血尿酸水平對PCHD 的診斷有一定的預(yù)測價值。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，在PCHD 患者中靠近IL-23A 基因位點的rs2066808 基因多態(tài)性會降低高胰島素血癥、胰島素抵抗、低脂血癥的風險而增加高尿酸血癥的風險。但尿酸如何影響冠脈病變的機制仍不清晰，是尿酸本身對血管內(nèi)皮的炎癥作用，還是尿酸對腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的啟動激活作用引起高血壓的協(xié)同作用，或是代謝綜合征的作用機制，或者三者兼而有之，仍不清楚。既往認為尿酸引起的組織損傷主要是由于尿酸在細胞外沉積所致，但有基礎(chǔ)研究[21]表明在動物實驗中輕度高尿酸血癥可引起細胞內(nèi)改變從而導致心血管、腎臟疾病及代謝性疾病。Yuan 等[22]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸通過與其他心血管危險因素（尤其是高膽固醇血癥）協(xié)同作用而影響血管硬化。而在PCHD 患者中主要通過加重代謝綜合征以及內(nèi)皮損傷而增加動脈粥樣硬化的嚴重程度，從而導致急性心血管事件的發(fā)生[23]。由于尿酸兼具氧化與抗氧化的特點，是否能調(diào)整到一個合適的水平以最大限度發(fā)揮抗氧化的作用尚待研究。

3.2 HCY

HCY 是甲硫氨酸在其代謝過程中通過再甲基化及轉(zhuǎn)硫作用產(chǎn)生的內(nèi)源性含巰基的非結(jié)構(gòu)蛋白。其在血液中含量增加一方面是由于與其代謝有關(guān)的酶的基因發(fā)生缺陷，另一方面是由營養(yǎng)性的維生素輔酶（維生素B12、維生素B6、葉酸等）缺乏所致。高同型半胱氨酸血癥（>15 μmol/L）患者多無任何臨床癥狀。早在1969 年，McCully[24]就提出HCY 與血栓形成及粥樣硬化過程密切相關(guān)。既往meta 分析[25]結(jié)果顯示，HCY 血清濃度每增加5 μmol/L，心血管疾病死亡風險增加32%，且CHD 死亡風險增加52%。HCY 對CHD 發(fā)生的作用機制主要分為 3 個方面：第一，直接損傷血管內(nèi)皮細胞（高同型半胱氨酸血癥會導致DNA 低甲基化趨勢，抑制內(nèi)皮細胞的細胞周期蛋白A 的轉(zhuǎn)錄）[26]；第二，影響血管彈性[27]；第三，通過提高凝血因子Ⅻ、Ⅴ活性影響血管內(nèi)皮一氧化氮釋放，從而影響凝血過程[28]。在PCHD 患者中，HCY 是否同樣影響顯著亦是研究熱點，有研究[29]表明，HCY 與PCHD 患者冠脈狹窄嚴重程度呈正相關(guān)，而心血管事件的發(fā)生主要與其對血管內(nèi)皮損傷及斑塊破裂有關(guān)。

4 PCHD 炎癥指標

冠狀動脈粥樣硬化是CHD 最主要的病理生理基礎(chǔ)，是由脂質(zhì)膽固醇聚集始動的以巨噬細胞為主發(fā)生在大中血管的，包括內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)條紋、鈣化結(jié)節(jié)、硬化斑塊形成等在內(nèi)的慢性炎性過程。

4.1 PCHD 非特異性炎性標志物

非特異性炎癥標志物，包括C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板、炎癥因子等是反映炎癥反應(yīng)程度的常用標志物。這些非特異性炎性標志物對冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展起到了重要作用。白細胞通過多種機制包括介導炎癥反應(yīng)，同時產(chǎn)生蛋白水解酶及氧自由基以加重內(nèi)皮細胞損傷，并使血液處于高凝狀態(tài)而堵塞微血管[30]。中性粒細胞可通過產(chǎn)生超氧自由基、花生四烯酸、蛋白水解酶等代謝產(chǎn)物引起斑塊破裂，并參與血小板聚集，堵塞微血管，引起心肌缺血或梗死[31]。淋巴細胞計數(shù)下降一般被認為是CHD 患者在冠狀動脈粥樣硬化的慢性炎性過程后細胞凋亡的結(jié)果，并與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[32]。外周血中單核細胞數(shù)增多與左室功能不良、左室動脈瘤相關(guān)，單核細胞可能參與急性的心肌梗死患者心肌再灌注后的左室重構(gòu)的過程。已有研究[33]表明，單核細胞計數(shù)增加與動脈粥樣硬化的嚴重程度、冠脈血流TIMI 分級以及急性冠脈綜合征患者的死亡率密切相關(guān)。單核細胞可從血液循環(huán)中募集到受損傷的血管內(nèi)皮下并分化為巨噬細胞、樹突狀細胞，這些細胞的吞噬功能受脂質(zhì)吸收、Toll 樣受體抗體、造血細胞生長因子、細胞活素以及細胞趨化因子調(diào)節(jié)，并同時產(chǎn)生與動脈粥樣硬化斑塊啟動、形成及破裂有關(guān)的促炎癥因子［白介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-12、IL-18、γ-干擾素（γ-interferon，γ-IFN）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factro-α，TNF-α］、基質(zhì)金屬蛋白酶及氧化應(yīng)激分子[34]。同時血小板早就被證實與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，而且動脈粥樣硬化斑塊中表達的CD41 以及P 選擇素等血小板抗原也證實了這一點；另外，血小板是單核細胞與血管內(nèi)皮細胞連接的橋梁，能夠加速單核細胞在血管內(nèi)皮下聚集，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生進展[35]。

4.2 PCHD 的新型炎性標志物

新型炎性標志物是結(jié)合炎性指標及氧化應(yīng)激指標以提高反映炎性程度的比值指標[36]。近年來，新型炎性標志物在CHD 中的作用越來越引起重視，旨在通過聯(lián)合指標進一步加強指標的預(yù)測作用或診斷價值。Kounis 等[37]的研究表明中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)比值（neutrophil count/lymphocyte count，NLR）、嗜酸粒細胞計數(shù)/白細胞計數(shù)比值（eosinophil count/leukocyte count ratio，ELR）均可作為CHD 的預(yù)測因子，單核細胞計數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte count/HDL-C ratio，MHR）與冠狀動脈病變嚴重程度及心血管事件[38]也密切相關(guān)。孫鈺[39]的研究表明與非冠心病患者相比，PCHD 患者的NLR 值明顯升高，是PCHD 的獨立危險因素。目前新型炎性標志物在早發(fā)患者中研究較少，但其相比較基因檢測則更加便捷，若能起到很好的預(yù)測作用，及早預(yù)防，則對于患者改善預(yù)后、減少心血管事件的發(fā)生有重要意義。

5 女性PCHD

在PCHD 的定義中女性發(fā)病年齡較男性大10 歲，提示性別差異在PCHD 患者中普遍存在，而這個年齡差值得我們進一步探討。有研究[40]認為，雌激素與糖及脂肪代謝密切相關(guān)且可抑制血小板聚集及胰島素抵抗，被認為是CHD 的保護性因素。Lubiszewska 等[41]的研究表明絕經(jīng)早期（絕經(jīng)后3 年內(nèi)）是除外家族史、高血壓、糖尿病的重要的獨立預(yù)測因素，提示女性絕經(jīng)后卵巢功能減退和雌激素水平降低，會降低心血管的保護作用。孕激素近年也受到普遍關(guān)注，孕激素通過低表達細胞外超氧化物歧化酶及激活NADPH 氧化酶（reduced nicotanamide adenine dinucl eotide phosphate oxidase）對抗雌激素的血管保護作用，可促進巨噬細胞高表達氧化低密度脂蛋白膽固醇（oxidized LDL cholesterol，OX-LDL）受體CD36，促進泡沫細胞形成[42]，從而促進CHD 的發(fā)生。另外。在女性PCHD 的社會學研究[43]中發(fā)現(xiàn)女性比男性患者更易產(chǎn)生抑郁、焦慮等負面情緒，這意味著女性患者需要更多的精神支持。

6 結(jié)語

PCHD 是多因素疾病，與遺傳因素密切相關(guān)，受多種環(huán)境因素的影響。目前這些相關(guān)因素并不能完全解釋PCHD 發(fā)病機制，PCHD 患者性別差異的研究結(jié)果也不盡相同。遺傳及精神心理因素在早發(fā)人群中影響更為顯著，尤其是女性患者。近年來，新型炎性標志物因其便捷等特點而受到廣泛關(guān)注，但國內(nèi)對其在PCHD 的研究較少。未來可開展大規(guī)模、多中心的臨床研究，盡早發(fā)現(xiàn)PCHD 的危險人群，早期干預(yù)以延緩冠狀動脈粥樣硬化的進程，防止CHD 的過早發(fā)生。

參·考·文·獻

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